Forskere som arbeider med såkalt personlig immunterapi, er begeistret om utsiktene til denne tilnærmingen til behandling av NHL. Dr. Omer Koc fra Case Western Reserve University i Cleveland diskuterer nylige kliniske studier av denne typen pasientspesifikk immunterapi, og om viktige problemer knyttet til pasientens engasjement i kliniske studier. I dette intervjuet vil du også lære om de nyeste NHL-terapiene og hvordan de kan bli en del av behandlingsplanen.
Dette programmet sponses gjennom et ubegrenset utdanningsbidrag fra Favrille.
Rick Turner:
Jeg ' Jeg er din vert, Rick Turner. Hver juni samles tusenvis av forskere på det årlige møtet i American Society of Clinical Oncology, eller ASCO, verdens ledende profesjonelle organisasjon som representerer leger som behandler mennesker med kreft. På møtet diskuterer kreftspesialister de siste utviklingen innen behandling og forskning. I dag vil du høre om kliniske forsøk på målrettet immunterapi [også referert til som personlig immunterapi] for behandling av ikke-Hodgkins lymfom eller NHL, og om viktige problemer som involverer pasientens engasjement i kliniske studier.
Bli med for å diskutere Det siste innen målrettet immunterapi er Dr. Omer Koc, lektor i medisin ved Case Western Reserve University og University Hospital of Cleveland-Ireland Cancer Center i Cleveland, Ohio. Velkommen til programmet, Dr. Koc.
Dr. Omer N. Koc:
Fint å være med deg.
Rick:
La oss begynne med å få litt kontekst for å forstå disse nyere terapeutiske tilnærmingene vi skal diskutere. Kan du først vurdere de nåværende metodene for behandling av indolent NHL?
Dr. Koc:
Indolent eller lavverdig, ikke-Hodgkins lymfom har mange behandlingsmuligheter, og de er alle ganske effektive. Dessverre er ikke alle av dem kurative. Disse spenner fra kjemoterapi, enten gitt som enkeltagenter eller en kombinasjon av flere forskjellige kjemoterapeutiske midler. Mer nylig har monoklonale antistoffer blitt utviklet og vellykket brukt i denne sykdommen. Og monoklonale antistoffer er konjugert til radioaktivt materiale [for å bli radioimmunoterapeutiske midler], og radioimmunoterapi har også blitt et effektivt verktøy for behandling av lavverdige lymfomer. Til tider kan vi også bruke strålebehandling til å kontrollere forstørrede lymfeknuter eller andre manifestasjoner av denne sykdommen.
Rick:
Nå som vi har denne konteksten, vil jeg gjerne fokusere på de siste fremskrittene i målrettet immunterapi . Kanskje du kan gi oss en oversikt over målrettet immunterapi først, og deretter gå inn i noen av de kliniske forsøkene som foregår i dette området, inkludert høydepunkter fra [juni 2004] ASCO-møtet.
Dr. Koc:
Målrettet immunterapi refererer i utgangspunktet til å utnytte kroppens egen immunforsvarsmekanisme for å behandle en rekke ondartede sykdommer. Immunterapi gjenkjenner vanligvis de unormale cellene i kroppen og prøver å ødelegge disse cellene. Faktisk har pasienter med nedsatt immunforsvar, som [de med] HIV-infeksjon, økt risiko for kreft, spesielt ikke-Hodgkins lymfom. For å utnytte dette har forskere utviklet enten passive eller aktive immunbehandlinger. Den passive immunbehandling tar de verktøyene som er tilgjengelige for immunforsvaret, for eksempel antistoffer eller proteiner som er rettet mot bestemte molekyler - i dette tilfellet molekyler på lymfomceller - og infusjon av disse stoffene direkte inn i pasientene. En annen tilnærming ville ta immunceller fra ett individ og overføre dem til et annet individ, for å ha celler som er aktive for å ødelegge lymfom.
Når det gjelder aktiv immunbehandling, snakker man om omprogrammering av vårt immunsystem å kjempe spesielt mot svulsten - i dette tilfellet lymfom - i vår egen kropp. Derfor må vi revidere vårt immunforsvar for å gjenkjenne lymfom og bekjempe det med mange forskjellige mekanismer som vårt immunsystem har.
Rick:
Og er det forsøk som skjer i forhold til både passiv og aktiv immunterapi?
Dr. Koc:
absolutt. Et monoklonalt antistoff, rituximab (Rituxan), som er rettet mot CD20-positive [B-celle] non-Hodgkins lymfomceller. [Medisinsk redaktørens notat: CD20 er et protein som er funnet på overflaten av mest ondartede B-celler.] FDA godkjent og mye brukt i denne sykdommen, spesielt i tilbakevendende omgivelser, så vel som dette antistoff kombinert med andre kjemoterapeutiske midler. Det viser seg at når dette antistoffet blir tilsatt, øker det sterkt responsene til kjemoterapi. I tillegg er det utviklet en rekke tilnærminger til vaksine og er fortsatt under utvikling. Disse er ikke godkjent av FDA ennå, men de virker ganske lovende.
En annen passiv immunisering er transplantasjon av stamceller fra en person til en annen, det vi kaller allogen stamcelle transplantasjon. Denne modaliteten utvikles også aktivt, og det ser ut til å være ganske lovende hos disse pasientene.
Rick:
Sammenlign disse nyere tilnærmingene til målrettet immunterapi med det du tidligere beskrev. Hva har blitt tilbudt til folk med NHL, og hva er de relative fordelene og ulempene med de eldre versus de nyere tilnærmingene?
Dr. Koc:
De eldre tilnærmingene involverer kjemoterapiadministrasjon, som ikke er målrettet. Det vil skade tumorcellene så vel som de normale friske cellene i kroppene våre. Derfor vil det bli forbundet med høyere bivirkninger og uønskede effekter [som hår tap, kvalme, oppkast og diaré]. Hvis man kan lede behandlingen bare til kreftcellene og ikke til de normale cellene, vil vi selvsagt dra nytte av reduserte bivirkninger, og kanskje mye bedre antitumorvirkning eller anti-lymfom-effekt. Så målrettet mot terapien har store fordeler i denne innstillingen.
Rick:
La oss dykke inn i noen av disse forsøkene nå. Jeg vet at du har vært involvert i en rekke FavId-studier, og ser på pasienter med grad 1 eller 2 follikulært B-celle lymfom. Kort fortalt oss om B-celle lymfom og fase II-forsøkene som bare rapporteres på ASCO.
[Medisinsk redaktørens notat: FavId (uttalt fav-id) er en pasient-spesifikk terapeutisk vaksine for lavgradig follikulær, B-celle ikke-Hodgkins lymfom laget av et firma som heter Favrille. Et annet selskap som driver forskning innen pasientspesifikke vaksiner for NHL kalles Genitope; Produktet heter MyVax. Begge disse produktene er undersøkende og undersøkes for øyeblikket i kliniske studier.]
Dr. Koc:
B-celle lymfomer er det vanligste ikke-Hodgkin lymfom. De representerer ca 85 prosent av alle lymfomer, og et stort flertall av disse pasientene har det vi kaller follikulært lymfom. Disse lymfomene er lavverdige. De har et indolent klinisk kurs, og de reagerer på behandling [fra en] rekke kilder, men de har en tendens til å komme seg igjen. Dessverre er ingen av de eksisterende kjemoterapi eller antistoffmidler som vi har, legemidler i denne sykdommen. Derfor forsøker vi å komme opp med tiltak for å forsinke, eller kanskje helt eliminere, gjentakelsen av denne sykdommen etter enten frontlinjebehandling eller terapi etter et tilbakefall. For å gjøre dette har en rekke forskere utviklet individualisert [også kalt personlig eller pasient-spesifikk] immunterapi, som tar tumorcellene fra pasienter og isolerer et unikt protein som bare finnes på overflaten av B-celle lymfom og produserer dette proteinet i store mengder i laboratoriet for å injiseres senere i pasienten subkutant som vaksine.
Så i denne fase II multisenter kliniske studien [av FavId] har vi studert en rekke pasienter som enten hadde nylig diagnostisert lavverdig ikke-Hodgkins lymfom eller relapsed lymfom - 103 pasienter totalt. Vi var i stand til å produsere denne individuelle immunterapi, eller vaksine, hos 96 prosent av dem. Disse pasientene ble deretter behandlet med et monoklonalt antistoff, rituximab (Rituxan), som er en FDA-godkjent terapi for follikulært lymfom, ukentlig i fire uker, etterfulgt av månedlige vaksinasjoner [av den individuelle immunterapi] i seks måneder. Hvis pasientene reagerte, fortsatte de vaksinasjonene hver annen måned.
Vi hadde 42 pasienter som ble med i programmet som sin første behandling, og 61 pasienter [som] kom sammen på tilbakefallstidspunktet, og vi hadde svært gode responsrater som tidligere oppdaget for rituximab. Nylig diagnostiserte pasienter hadde 68 prosent responsrate, og tilbakeleverte pasienter hadde [a] 44 prosent responsrate.
Når disse pasientene ble vaksinert, bestemte vi seg for at de hadde tolerert vaksinen veldig bra. Det var lokal irritasjon, reaksjon på injeksjonsstedet som hevelse og rødhet, som var godt tolerert og ikke utelukker noen fra å få vaksiner. Og disse pasientene syntes å være mye bedre, sammenlignet med pasientene som tidligere ble behandlet med rituximab, som ikke hadde fått den individuelle immunterapi. Så vi må nå teste dette i det vi kaller en randomisert fase III klinisk protokoll for å definitivt vise at vaksinen gir oss en fordel.
Rick:
Og når vil den kliniske fase III-klinikken forsøk begynner?
dr. Koc:
Vi håper å starte rettssaken i midten av juli 2004.
Rick:
For å klargjøre noen betingelser, er FavId [fra Favrille eller MyVax fra Genitope] hva folk refererer til når de refererer til "personlig immunterapi" og er det det samme som vaksinebehandling?
Dr. Koc:
Korrekt. I utgangspunktet tar en vaksine et unikt protein fra en tumorcelle som ikke finnes i noen annen celle i kroppen og produserer den i store mengder, og kombinerer dette proteinet med stoffer for å forbedre deres evne til å starte en immunreaksjon, for eksempel en stoff kalt KLH [keyhole limpet hemocyanin] og et annet stoff kalt GM-CSF [granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor]. Disse stoffene er utformet for å kile og stimulere immunforsvaret slik at et svar kan genereres for disse proteinene. Og forhåpentligvis vil dette immunresponset gjenkjenne de eksisterende tumorcellene i pasientene og gå og ødelegge disse tumorcellene - akkurat som når vi vaksinerer individer for difteri eller tetanus eller pneumokokker og så videre, som bakterielle infeksjoner.
Rick:
Det ser ut til at de tidlige dataene har vært ganske lovende. Hva synes du er noen av fordelene eller ulempene ved denne behandlingsmetoden?
Dr. Koc:
Dette er en ny behandlingstilnærming, og vi trenger å få mer kompetanse når det gjelder å finne ut når du skal bruke individuell immunterapi. Det er flere forsøk pågår. Noen av dem er fullført, men resultatene er ikke tilgjengelige for å lære oss når det gjelder optimal sekvensering av denne terapien i håndteringen av indolent lymfom. Vi vet ikke om vaksinasjonen er best hvis den utføres etter kjemoterapi eller monoklonal antistoffbehandling, for eksempel rituximab. Og hvis vi ser etter det etter disse behandlingene, hvor lenge skal vi vente og hva skal effektene bli hvis vi ser etter dem kjemoterapi mot rituximab i forhold til andre typer behandlinger? Vi har fortsatt ganske mye å lære.
En ulempe er at vi trenger å kjenne den genetiske sminningen til lymfomcellene, så det krever [at] en liten mengde vev [bli oppnådd, og en stund på rekkefølge på 8 til 12 uker, er nødvendig for å produsere denne vaksinen. Mange pasienter med lymfom vil gjennomgå biopsi for å etablere en diagnose, derfor kan dette ikke være en uvanlig eller ekstra prosedyre for de fleste pasientene. Og med dagens teknologi, kan vaksinen ikke produseres i hver enkelt person. Vaksinen har noen bivirkninger, men de ser ut til å være håndterbare og ikke uoverkommelige.
Rick:
La oss nå henvende oss til noen av de andre målrettede immunterapiforsøkene som ble rapportert hos ASCO. Hvilke tror du pasienter og deres familier bør være oppmerksomme på?
Dr. Koc:
Det var noen passive immunterapisjonsprotokoller som ble rapportert, for eksempel utvidet bruk av rituximab (Rituxan) monoklonalt antistoff for vedlikehold. Pasienter som fikk CVP [cyklofosfamid (Cytoxan), vincristin (Oncovin) og prednison] kjemoterapi ble deretter gitt vedlikeholdsrituximab, og de som fikk vedlikeholdsrituximab, ble bedre sammenlignet med de som ikke fikk vedlikeholdsrituximab.
I tillegg ser pasienter med middels lymfom, som diffust stort lymfom, ut av tilsetning av rituximab til et kjemoterapi regime som kalles CHOP [cyklofosfamid (Cytoxan), doxorubicin (Adriamycin), vincristin (Oncovin) og Prednison] . Disse pasientene var yngre enn 65 år. Tidligere opplysninger fortalte oss at pasienter over 65 år dra nytte av denne kombinasjonen av CHOP pluss rituximab. Nå utvider de nye data denne observasjonen til pasienter under 65 år.
Videre var det studier som ser på allogen stamceltransplantasjon. Denne tilnærmingen involverte å finne vevstype-matchede donorer og infusjon av disse stamceller til individene med tilbakevendende lymfomer. Det er noen suksesser med denne tilnærmingen, men det er fortsatt ganske mye giftighet og behandlingsrelatert sykelighet og dødelighet som gjør det mindre attraktivt for et stort antall pasienter på dette tidspunktet.
Rick:
For pasientene hvem er ikke med på disse prøvene vi snakker om, hvordan kan de ha nytte av disse funnene? Hvordan kan de holde styr på, og hva skal de se etter?
Dr. Koc:
Disse protokollene er ivrige etterfulgt av mange pasienter, samt forskerne, og de fleste av de vitenskapelige [gruppene] som American Society of Hematology, samt [American Society of Clinical Oncology] vil gi en presentasjon av resultatene av disse protokollene på en rask måte. Å være klar over disse organisasjonene, vil tillate pasientene å få tilgang til denne informasjonen raskt.
I tillegg er det, takket være [Internett], en rekke svært nyttige nettsteder, inkludert National Cancer Institute-nettstedet som har up-to- datoinformasjon [på] styring av lymfom. Leukemi og lymfomforeningen har også et nettsted som gir oppdatert informasjon om de siste resultatene av de kliniske forsøkene. [Medisinsk redaktørens notat: For mer informasjon om forsøk på FavId eller en lignende forbindelse, MyVax, gå til National Institutes of Health Clinical Trials nettside.]
Rick:
Og et annet spørsmål om forsøk: Vi kjenner den kliniske forsøk nytte forskere sterkt fordi de gir data som du trenger for å bestemme verdien av en gitt behandling. Hva med fordelene med pasientene når det gjelder innskrivning i kliniske studier? Hvilke faktorer bør de overveie - bør deres familier vurdere før de går inn i en klinisk prøve?
Dr. Koc:
Dette er et veldig godt spørsmål. Kliniske forsøk representerer toppmoderne terapi for enhver sykdom, særlig i maligniteter. Pasienter som registrerer seg i disse protokollene får den beste forsiktigheten, så vel som behandling for deres sykdom, og disse forsøkene er utformet for å ta hensyn til risikoen som er forbundet med dem. Vanligvis utformer vi disse protokollene for å sikre at vi gir best mulig omsorg til alle pasienter, og videre design overveielse gir oss mulighet til å forbedre behandlingene ved å teste to forskjellige behandlingsstrategier uten å kompromittere noen pasient i disse kliniske forsøkene.
En av de mest Viktige saker er å bestemme risikoen og hvorvidt en slik risiko er egnet for sykdommen man har, og denne avgjørelsen må gjøres av pasienten og deres lege. Selvfølgelig kan man i visse stadier av sykdommen ta en lavere risiko. Så randomisering av en klinisk protokoll hvor bivirkningene er ganske [vel] kjent og begrenset, og fordelene ikke er klare, er sikkert passende. Den individuelle immunterapinprotokollen, der alle får en aktiv anti-lymfombehandling og deretter halvparten av pasientene får vaksinen [og] halvparten ikke, er egentlig en minimal risikoprotokoll, siden vi ikke vet [om] flere vaksiner vil ha noen fordel og det er sannsynligvis ikke veldig giftig.
Hvis lymfom har tilbakefallet etter flere forskjellige behandlinger og det ikke finnes noen tilgjengelige standardalternativer, kan man ta høyere risiko og kan registrere seg i kliniske protokoller nye agenter i denne sykdommen. Og selv om det er noen risikoer i disse protokollene, kan de også være givende når det gjelder svarene. Denne risikovurderingsberegningen må foretas av pasienten og legen. Selvfølgelig er nøye lesing av samtykkeformene, samt diskusjon med lege og kliniske prøvekoordinatorer, ekstremt viktig for å få en god forståelse av protokollen og alle mulighetene som er tilgjengelige utenfor de kliniske protokollene. Men jeg tror at kreftpasienter har stor fordel av [eksistensen av kliniske protokoller siden de gir toppmoderne terapi til alle pasienter.
Rick:
Hva med nedover veien - hva kan pasienter og deres familier forvente? Hvor ser du klinisk forskning på NHL?
Dr. Koc:
Det har vært litt spenning i både immunterapi-aspektet ved denne sykdommen, samt utvikling av nye målrettede små molekyler i denne sykdommen. Et eksempel er spennende resultater med en agent som heter bortezomib (velcade) som viser en lovende aktivitet i B-celle ikke-Hodgkins lymfom. Denne agenten er for tiden godkjent for bruk i flere myelomer, men gjennomgår også testing i ikke-Hodgkins lymfom.
Lignende agenter utvikles som retter seg mot unike veier i de molekylære operasjonene av lymfomceller, og kan derfor kanskje stoppe veksten av disse cellene i kroppen med relativt mindre toksisitet for pasientene sammenlignet med kjemoterapi.
På immunterapifronten er utfordringen å forbedre immunresponsen som vi ser hos pasienter mot eget lymfom og ta bort Noen av barrierer som eksisterer, gjør denne behandlingen mer effektive. Med andre ord, opplæring vårt immunsystem for å gjenkjenne disse lymfomcellene som utenlandsk og effektivt bli kvitt dem fra kroppen er en utfordring, og det er en rekke forskere som arbeider med dette aspektet av immunterapi. Jeg tror [den] overordnede utsikten for ikke-Hodgkins lymfompasienter vil raskt forbedre seg de neste 5 til 10 årene.
Rick:
Det høres håpfullt ut. Jeg vil at du skal dele noen få siste ord. Hvilken melding vil du legge til med publikum, lege?
Dr. Koc:
En av de viktigste budskapene er å ha god kommunikasjon med legen, alltid å huske på kliniske protokoller og huske at den kliniske forskningen gir de fleste pasienter den toppmoderne terapi for deres lymfom.
Rick:
Dette har vært en veldig nyttig og viktig oppdatering, Dr. Koc. Tusen takk.
Vi har nettopp tatt en titt på de siste nyhetene om målimmunterapi og klinisk bevissthet med Dr. Omer Koc fra Case Western Reserve University og University Hospital Ireland Cancer Center i Cleveland, Ohio. Fra vårt studio i Seattle og alle sammen på HealthTalk's Lymphoma Education Network, er jeg Rick Turner. Vi ønsker deg og dine familier det beste av helsen.
