Biologics for behandling av revmatoid artritt

I dette intervjuet deler Dr. Eric Ruderman, fra Northwestern University Feinberg School of Medicine i Chicago, detaljert informasjon informasjon du trenger å vite for å bestemme om biologikk er riktig for deg. Han beskriver hvordan biologer skiller seg fra andre medisiner for RA, hvor effektive de er på å kontrollere symptomene og de potensielle bivirkningene de har. Biologics kan være veldig dyrt, så han vil også dele noen tips for å få forsikringen din til å dekke kostnadene eller få reseptbelagte hjelp hvis du ikke er forsikret.

Hvordan RA-betennelse kan skade leddene dine

Dr. Ruderman:

Reumatoid artritt er en sykdom der ditt eget immunsystem arbeider mot deg, som for eksempel en rekke andre autoimmune sykdommer, inkludert lupus, skjoldbrusk sykdom eller diabetes. Hva som skjer er at immunforsvaret ditt, som vanligvis virker for å bekjempe utenlandske inntrengere, bakterier og virus, på en eller annen måte har vendt seg selv. Ved revmatoid artritt utvikler du betennelse og hevelse i leddet som om kroppen din kjemper mot en infeksjon som ikke er der virkelig. Den systemiske symptomer på reumatoid artritt, tretthet og den generelle følelse av uvelhet, kommer fra en rekke av de kjemikalier som blir frigjort som en følge av at betennelse.

Noe av smerte er simpelthen fra hevelse og distensjon av vevene i leddet. Hvis du har hevelse i noen ledd, vil den strekke seg mot kapselen (det fibrøse vevet som beskytter en ledd og gjør det greit å bevege seg jevnt), mot huden, og det kommer til skade. Men mye av smerten kommer fra visse proteiner og kjemikalier som frigjøres av de inflammatoriske cellene som irriterer nerveender og utløse smerter i området.

Det er to ting vi er bekymret for når RA ikke blir behandlet. Den ene er at smerten, hevelsen, betennelsen, stivheten som går med den betennelsen, forårsaker en viss funksjonshemming og problemer. Folk kan ikke gripe med fingrene, for eksempel. Hvis knærne er involvert, har de problemer med å gå. Det er et relativt korttidsproblem, og det gjelder akutt betennelse som skjer i fugen. Samtidig er vi som reumatologer ofte veldig opptatt av sykdommens langsiktige løpetid, når betennelsen og proteiner og faktorer som frigjøres av de inflammatoriske cellene i leddene begynner å skade brusk og bein som utgjør det ledd. Det du ender med er skade på brusk og bein, fungerer leddet ikke ordentlig, og du har permanent funksjonshemning og funksjonelt tap som du ikke kan gjenopprette selv om du reduserer betennelsen.

Ikke å behandle det er ikke egentlig et alternativ, og vi har kommet til et punkt der nå i 2008 er standarden på behandling for revmatoid artritt en type sykdomsmodifiserende terapi, en type terapi som ville stoppe eller i det minste forsinke den progressive skade på leddene. Uten det tror jeg at vi underbehandler sykdommen.

Forskjellen mellom eldre RA-stoffer og biologer

Dr. Ruderman:

Vi har hatt en rekke stoffer i løpet av årene, og stort sett er det vanligste stoffet vi bruker i disse dager metotreksat. Metotreksat har eksistert i ca 20 år. Det er et kjemoterapeutisk legemiddel i høye doser, men i lave, ukentlige doser tatt av munnen i revmatoid artritt, er det blitt vår standard for pleie. Det er det vanlige sykdomsmodifiserende legemidlet.

Det finnes andre sykdomsmodifiserende legemidler, inkludert noe som heter leflunomid - Arava er merkenavnet. Det er medisiner som kalles azulfidin (sulfasalazin) eller plaquenil (hydroksyklorokin), som vi ikke bruker så mye lenger fordi de ikke fungerer så godt som å bremse skaden på leddet. I tillegg til sykdomsmodifiserende legemidler bruker vi ofte steroidmedikamenter, enten prednison i munnen eller steroid injeksjoner i leddene, eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) som naproxen eller ibuprofen eller til og med noen av de nyere agenter som Celebrex (celecoxib), og disse er tilleggsbehandlinger. De er ikke ment å være den primære behandlingen for sykdommen, men kan ofte hjelpe til med å redusere noen av betennelsen og noen av de kortsiktige smertene.

Biologisk terapi er i utgangspunktet den neste generasjonen av sykdomsmodifiserende terapier. De biologiske behandlingene er egentlig biologiske DMARDs, sykdomsmodifiserende anti-reumatiske stoffer. Disse, som metotrexat, er midler som ikke bare behandler smerten og betennelsen, men reduserer sykdomsprogresjonen og sykdommens langsiktige skade.

Når vi snakker om biologer, snakker vi om en veldig spesifikk kategori medikamenter som ikke er laget i et reagensrør, men er faktisk laget i levende celler. Disse er overveiende bioengineerte proteiner som er laget i celler, i vevskulturer eller i cellekulturløsninger [de kan også fremstilles i organismer som gjær eller bakterier]. Når de blir gitt til pasienter, retter de seg mot bestemte veier i den biologiske prosessen som fører til betennelse. Så hvis du tenker på revmatoid artritt som en sykdom der immunsystemet ditt er overaktivt og blir drevet forbi hva det normalt burde gjøre, mange av de legemidlene vi tradisjonelt bruker, ved å dempe immunsystemet generelt. På noen måter er det det metotrexat gjør. De biologiske terapiene er utformet for å målrette mot svært bestemte signaler i immunsystemet, slik at du kan forsøke å slå av overaktiviteten uten å ha for mange vidtgående effekter på resten av immunsystemet og alle konsekvensene du får med det.

Den virkelige nøkkelen er at de er målrettet. De går etter en bestemt del av den biologien, og dermed håper vi at vi minimerer mange bivirkninger skapt av mange medisiner. Mange medisiner virker veldig bra på hva de skal gjøre, men bivirkningene skjer fordi de også har innvirkning på andre deler av kroppen, på andre vev, på andre prosesser, og ideen bak biologiene er å målrette mot sted hvor biologien er skadet, men la resten av det være alene.

Første linje Biologics for RA: TNF-antagonistene

Dr. Ruderman:

Historisk er de første biologene, de som absolutt fungerer best, kalt TNF-antagonister. TNF står for tumornekrosefaktor, og det er et protein som vi har lært, er veldig tydelig ansvarlig for mye betennelse i reumatoid artritt. Det driver den inflammatoriske responsen. Det viser seg å være ansvarlig for trøttheten og følelsen av ubehag som folk får, og det driver også mye skade på beinene, leddene og bruskene i leddene.

De tre stoffene Det er såkalte TNF-antagonister Remicade (infliximab), Humira (adalimumab) og Enbrel (etanercept), og de arbeider alle ved å blokkere dette TNF-proteinet. TNF-proteinet fremstilles av visse inflammatoriske celler som frigis mellom cellene og deretter plukkes opp av andre celler. Når den plukkes opp av den andre cellen, eller målcellen, aktiverer den den cellen, og dette driver den inflammatoriske prosessen. Disse stoffene virker ved å blokkere TNF slik at den kan produseres av en celle, men kommer ikke der den skal gå. Hvis den ikke kommer der den skal gå, slår du av hele betennelsesprosessen.

To av disse, Remicade og Humira, er antistoffer som er som alle andre antistoffer vi lager. De er kunstig produserte antistoffer som retter seg mot TNF. Enbrel er et protein som er en fusjon mellom et antistoff og en reseptor, men det fungerer veldig mye på samme måte. Den retter seg mot TNF, og når den binder til TNF, blokkerer den den fra å ha sin normale virkning på målcellene og driver betennelsen.

Biologics for RA som Target Other Inflammatory Chemicals

Dr. Ruderman:

En annen agent som vi har hatt i en årrekke, er et stoff som heter anakinra eller Kineret, og det virker veldig mye på samme måte, med unntak av at det blokkerer et annet protein, en som heter interleukin 1. Vi ville trodd, kanskje for ti år siden før alt dette kom til, ville interleukin 1 være det viktigste proteinet i revmatoid artritt, og det viser seg at blokkering av interleukin 1 ikke er generelt like effektivt som å blokkere TNF. Anakinra kan redusere leddskade. Det er sannsynligvis ikke så effektivt å redusere symptomene på revmatoid artritt, og som sådan er det egentlig ikke vår førstelinjebehandling. Vi har en tendens til å gå med en TNF-antagonist først.

I løpet av det siste året har vi fått to nye biologiske midler tilgjengelig. Den første er en medisin som heter Rituxan (rituximab) som faktisk har vært rundt om syv eller åtte år som behandling for lymfom. Når pasienter har lymfom, har de overproduksjon eller overaktivitet av visse celler i deres immunsystem, kalt B-lymfocyttceller, og disse B-lymfocyttceller uttrykker eller har proteiner på overflaten som betegner dem som en spesifikk B-lymfocytter. Rituxan er et antistoff som binder til et av disse proteinene, og dermed slår det av og faktisk dreper de B-cellene som har det proteinet på overflaten. Nå, hos noen som har lymfom, vil du bli kvitt de unormale B-cellene, og det fungerer veldig bra og har blitt en del av standardbehandlingen der.

I rheumatoid artritt visste vi i mange år at B-celler spilte noe av en rolle i sykdommen, men bare nylig er det blitt klart hvor viktig den rollen er. Det viser seg at hvis du gir Rituxan til pasienter som har revmatoid artritt og slår av eller dreper et antall B-celler som sirkulerer i blodet, kan du faktisk redusere reumatoid artrittaktivitet i en stor andel av dem i svært lang tid .

Så endelig er det siste et stoff som heter Orencia (abatacept), og det har nå også vært på markedet om et år. Den første og eneste sykdommen den brukes til, er revmatoid artritt. Det tar en annen takk. Det er et veldig interessant stoff. Når du tenker på immunsystemet, er immunsystemets mål å gjenkjenne ting som er fremmed for kroppen. Hva skjer hvis du støter på en bakterie eller et virus eller noe som kroppen din ikke ser som vanlig, det burde ikke være der, du har visse celler i immunsystemet kjent som antigen-presenterende celler.

Orencia fungerer ved å forstyrre den initiale samspillet mellom de antigen-presenterende celler og noen av de andre cellene som ser disse fremmede midler. Ved revmatoid artritt, er det som om noe utenlandsk har gått inn i leddet og utløst et svar, men så slår ikke svaret av. Til dags dato har vi ennå ikke funnet ut hva den fremmede tingen er. Det er ikke et virus som noen har vært i stand til å identifisere som er spesielt ansvarlig for å utløse reumatoid artritt. Men ved å blokkere den første samspillet mellom celler med et stoff som Orencia, viser det seg at vi kan ha en langvarig og vidtrekkende effekt på resten av kaskade av immunsystemet som skjer etterpå. Orencia brukes ofte spesielt hos pasienter som ikke har gjort det bra med TNF-antagonister eller TNF-blokkerende legemidler.

Er helt humane biologer bedre enn de med musproteiner?

Dr. Ruderman:

Vi har lært at det er mange ting som gjør en biologisk potensielt bedre enn den andre, og å ha en proteinstruktur som er nærmest menneskelig, er absolutt en av de tingene vi vil betrakte en fordel, men i slutten gjør det ikke alltid så stor forskjell.

Remicade (infliximab) er for eksempel det vi kaller et kimært antistoff. Omtrent halvparten av molekylet er menneskelig og omtrent halvparten er fra en mus. Det viser seg at det fungerer like bra. Vanskeligheten når det er deler av det som er mus er at, akkurat som kroppen din gjenkjenner bakterier eller virus som fremmed, ser det protein som kommer fra en mus som noe utenlandsk. Det hører egentlig ikke der. Så du er mer tilbøyelig til å ha en immunrespons mot Remicaden selv, noe som kan blokkere sin aktivitet.

Vi kommer rundt det ved å bruke metotrexat med det, og det synes å undertrykke immunresponsen mot Remicade, slik at Remicade fungerer bedre. Noen år tilbake trodde vi at noe som er mer menneskelig ville være mer effektivt fordi du ikke trenger å bruke metotrexat med det, men som det viser seg for det meste at alle biologiske agenter fungerer bedre i forbindelse med metotrexat. Så evnen til å bruke dem selv uten metotrexat har ikke vist seg å være så mye av en fordel.

En annen av stoffene vi bruker mye er Rituxan (rituximab), som også er kimær. Det er en del menneskelig og del mus. Folk synes ikke å ha mye reaksjoner på Rituxan av en eller annen grunn. Så i teorien vil du tro at noe som har en mer fullstendig menneskelig proteinstruktur ville være bedre. I praksis er det en av elementene som er viktige, men sannsynligvis ikke det viktigste.

Hvorfor jobber ikke Biologics for alle med RA?

Dr. Ruderman:

Det ser ut til at de ulike delene av immunsystemet som driver ting, kan være forskjellige for forskjellige mennesker, og at noen mennesker kan bli relativt mer påvirket av å ha overflødig TNF rundt og noen mennesker ikke er, og det kan Vær hvorfor noen mennesker reagerer bedre på den ene enn den andre.

Sannheten i saken er at med alt dette har vi ennå ikke funnet en god måte å måle på hvorfor noen mennesker svarer og noen ikke gjør det. For eksempel, hvis jeg tar enten Enbrel (etanercept) eller Humira (adalimumab) eller Remicade (infliximab) - trolig våre tre mest effektive agenter der ute - om lag 75 eller 80 prosent av mennesker vil reagere ganske godt på noen av dem, og ingen er virkelig noe bedre enn en annen. De er alle ganske gode, og de er alle like effektive. Fra nå av vet vi fortsatt ikke hva det handler om de 20 prosent av de som ikke svarer godt, noe som gjør dem forskjellige.

Jeg tror det er hvor behandling i revmatoid artritt kommer til å gå de neste fem til ti år. Vi håper å se på noen genetiske markører for å kunne si: "Ok, du har revmatoid artritt, jeg trenger å behandle deg, og jeg har nå seks mulige biologiske medisiner vi kan bruke. Dette er det som er best for deg basert på en bestemt markør som du har i systemet. ' Vi har det ennå ikke, men vi håper å komme dit.

Hvis man ikke arbeider, vil vi prøve et sekund, og hvis det ikke virker, vil vi prøve en tredjedel. Det er ingen tvil om at hvis en ikke virker, kan folk fortsatt svare på det andre. Dessverre er det prøving og feiling. Jeg tror det som er funnet er at det er litt av en svakere respons, at hvis den første ikke virker, faller sannsynligheten for å svare på et sekund ned, og ved den tredje og fjerde sjansen for at vi skal ha et stort svar er ganske mye mindre. Så vi vil gjerne starte fra begynnelsen for å virkelig identifisere hva som er den beste takt og hva er det beste målet å begynne med fra begynnelsen.

Kort og langvarig risiko for biologi for RA

Dr. Ruderman:

Det er veldig klart at en infeksjonsrisiko er knyttet til hver av de biologiske agensene vi bruker i dag. Dessverre ser dette ut til å være en uunngåelig konsekvens av måten vi behandler denne sykdommen på. Hvis vi tror at reumatoid artritt er en sykdom der immunsystemet ditt er overaktivt, vil alt vi gjør som påvirker immunsystemets aktivitet, dessverre føre til en høyere risiko for infeksjoner.

Nå har det ikke viste seg å være like stor en risiko som vi kanskje har bekymret for. Infeksjoner kan variere hvor som helst fra de vanlige bakterie-type infeksjonene - som lungebetennelse eller urinveisinfeksjon eller sinusinfeksjon - til mer atypiske, uvanlige infeksjoner som tuberkulose- eller soppinfeksjoner eller gjærinfeksjoner.

De fleste tolererer alle disse biologene veldig bra. I motsetning til mange andre medisiner der de får deg til å føle deg kvalm, eller du får diaré, eller du får hovne føtter, eller du får hodepine, har de fleste ingen kortsiktige bivirkninger fra disse stoffene, så det er en tendens til tenk på dem som ganske trygge og ikke bekymre deg for dem veldig mye. Dessverre tenker mange mennesker, "Vel, det er bra. Jeg har det bra, og de jobber, så jeg trenger ikke å gå tilbake og se legen min. ' Jeg tror at en av tingene vi må unngå å gjøre, er å være overbevist om sikkerheten til disse agenter og at de kan være assosiert med infeksjoner, og folk må følges veldig nøye.

Det andre stedet vi har sett svært nøye gjennom årene, er i fare for kreft. Det stammer fra det faktum at et av formålene med immunsystemet er det vi kaller svulstovervåking. Alle har milliarder og milliarder celler i kroppen, og til enhver tid kan en av dem gå dårlig. I hovedsak er en kreftcelle en dårlig celle. Det har gått dårlig og begynt å vokse på måter det ikke skal dele og formere på måter det ikke skal være. Ditt immunsystem er utformet for å gjenkjenne det, finne de cellene som kan bli dårlige og slå dem av før de blir kreft.

Så en av fryktene da vi startet denne veien med biologisk terapi er at vi kan forhindre immunforsvaret system fra å plukke opp tidlig kreft, og vi ville se flere ondartede sykdommer og flere kreftformer fra disse stoffene. I stor grad med alle disse stoffene har vi ikke sett en klar økt risiko for kreft, og det er med opptil åtte eller ni års behandling hos mange pasienter.

Det er noen unntak fra det. Den ene er hudkreft, basalcelle eller hudkreft i hudkreft, den typen som hudlege vil brenne av, og vi ser generelt ikke på dem virkelig bekymrende kreft fordi de ikke har en tendens til å spre seg, de er lokale, og du kan få bli kvitt dem veldig raskt. De ser ut til å bli økt med praktisk talt alle typer terapi som påvirker immunsystemet.

Det andre potensielle unntaket som er vanskelig å få tak i er lymfom. Svært tidlig, spesielt når TNF-antagonister ble utviklet, var det en bekymring for at i de kliniske studiene av disse legemidlene, så de flere pasienter som utviklet lymfom enn de kanskje hadde forventet å se bare basert på den generelle befolkningen. Problemet er at lymfom er en kreft i immunsystemet. Når du har revmatoid artritt, er risikoen for å få lymfom, selv om det er liten, høyere enn noen som ikke har revmatoid artritt. Det er høyere med om lag to eller tre ganger. Det er direkte korrelert med alvorlighetsgraden av reumatoid artritt og sykdommens aktivitet.

Mer nylig større postmarkedsføringsdatainnsamlinger av mange mennesker som har blitt behandlet med disse stoffene viste at når du sammenligner mennesker på biologiene med andre pasienter med revmatoid artritt av tilsvarende alvorlighetsgrad som ikke er på biologiske midler, synes det ikke å være en klar, økt risiko for lymfom. Så du ser økt risiko hvis du sammenligner dem med den generelle befolkningen, men det er ikke nødvendigvis den rette gruppen å sammenligne dem med. Når du sammenligner dem med andre pasienter med reumatoid artritt, ser det ikke ut til å være en klar økt risiko.

Det som har vært beroligende er at bivirkningene som har blitt sett i det sjette, syvende, åttende og niende året, Det synes ikke å være noe verre enn det som er sett i første og andre år. Jeg tror ikke vi kan si at 20 år ute, vi kommer ikke til å se noe nytt problem som vi ikke hadde forventet, men til dags dato har det ikke vært noen nye problemer som dukker opp i de første åtte eller ni årene siden disse Legemidler har blitt godkjent som ikke var forventet fra de kliniske forsøkene. Det som ble sett i forsøkene, har ikke vært noe verre i praksis og faktisk, i noen tilfeller bedre enn det som hadde vært forventet.

Kontorbesøk og injeksjoner: Ingen orale biologer ennå

Dr. Ruderman:

For øyeblikket er alle biologene store proteiner som ikke kan bli gitt oralt, fordi de ville fordøyes i magen, og de ville ikke bli absorbert som et intakt protein. Så nå er den eneste måten å gi disse midlene enten ved intravenøs infusjon i venen eller som en subkutan eller et intramuskulært skudd. For det meste blir disse legemidlene gitt som på legens kontor eller på sykehuset, eller som en selvinjisert subkutan injeksjon, noe som en insulininjeksjon.

Det vil ikke være en pilleform av dagens biologiske på grunn av måten de jobber på. Håpet er at vi vil kunne utvikle muntlige stoffer i fremtiden som oppnår samme effekt, som oppnår noen av de samme signalene på forskjellige måter som kan gis som en pille. Men forbindelsene som brukes nå, kommer aldri til å være tilgjengelige i pilleform fordi de bare ikke ville bli absorbert riktig og være effektive.

Det er en uheldig tendens fordi disse stoffene fungerer så godt å slakke av og ikke ta dem så ofte, og jeg synes det er en dårlig ide. Vi vet at disse stoffene stopper skade over tid da de ble gitt som de ble dosert i kliniske studier, som er slik de er foreskrevet. Hvis de blir gitt i lavere doser, hvis folk ikke tar dem så ofte, kan de kontrollere symptomene, men jeg er bekymret for at i fem år kan vi oppleve at de egentlig ikke gjorde så god jobb som vi hadde håpet på Forebygging av den pågående skaden.

Økonomisk ulemper: Den høye kostnaden for biologisk behandling

Dr. Ruderman:

Kostnaden er en stor faktor. Disse er dyre medisiner av forskjellige grunner. De er veldig dyre å produsere. De er ti ganger dyrere enn de fleste ikke-biologiske legemidler på månedlig basis. Så kostnad blir et stort problem. Dette er ikke medisiner som noen kan betale for lomme, egentlig. Dessverre må du ha forsikring som plukker dem opp. Det avhenger av hvilken type forsikring du har og hvor godt de dekker det. Visse forsikringer gir bedre dekning for injeksjoner enn for intravenøse infusjoner. Andre forsikringer vil gi bedre dekning for intravenøse infusjoner. Så hvor dekning er, kan ofte spille en viktig rolle.

I hvert fall i min praksis - og min forstand er det ganske universell - har vi vært ganske heldige fordi det er mange veier for dekning for disse agenter. De fleste forsikringer er villige til å hente kostnaden, og anerkjenner de meget klare fordelene. For pasienter som har forsikring som ikke fylle hullene helt eller ikke, er de selskapene som lager disse stoffene en rekke hjelpeprogrammer. De støtter en rekke hjelpestiftelser som kan gi fordeler. Det er den sjeldne pasienten som virkelig trenger en biologi som jeg ikke har kunnet finne ut en måte å få den på en eller annen måte.

For mer informasjon om Biologics for behandling av RA

Hvis du vil lære mer om biologer for behandling av revmatoid artritt, lytt til hele webcast av Can Biologics Lindre RA? og høre hvordan Dr. Eric Ruderman besvarte spørsmål fra publikum.

For mer informasjon om revmatoid artritt, sjekk ut disse andre HealthTalk-ressursene:

Utover dine ledd: Andre forhold relatert til RA

Topp fem måter å administrere Din RA Pain

• RA: Dekker kostnaden for smerte
• Mitt navn er Gina
• Meditasjon kan hjelpe Reumatoid artrittlidere takle smerte
• Anti-inflammatorisk diett kan hjelpe til med å håndtere RA
• Nye RA-stoffer: Mer skadelig enn nyttig?