Mange mennesker som bor med lunger kreft står overfor muligheten for at kreften kan spre seg til beinene sine. I dette programmet forklarer Dr. Corey Langer fra Fox Chase Cancer Center i Philadelphia lenken mellom lungekreft og benmetastase, og gir oss oppdatert om de nyeste behandlingsmulighetene og viktige skritt du kan ta for å beskytte skjelettshelsen.
Dette programmet er produsert av HealthTalk og støttes gjennom et ubegrenset utdanningsbidrag fra Novartis Oncology.
Annonsør:
Velkommen til dette HealthTalk-programmet. Støtte tilbys gjennom et ubegrenset utdanningsbidrag fra Novartis Oncology. Vi takker dem for deres engasjement for pasientopplæring. Meningene som er uttrykt på dette programmet er bare utsikten fra våre gjester. De er ikke nødvendigvis synspunkter av HealthTalk, vår sponsor eller noen utenfororganisasjon. Vår panelist for dette programmet rapporterer at han har mottatt forhåndsfinansiering fra vår sponsor, Novartis Oncology. Som alltid, vennligst kontakt din egen lege for den medisinske råd som passer best for deg.
Nå er vår vert, Demetria Chester.
Demetria Chester:
For mange som lever med lungekreft, er det en mulighet for at Kreften vil etter hvert spre seg til beinet. Denne ofte smertefulle komplikasjonen kalles benmetastase, og det kan svekke skjeletts helse og gjøre beinene mer utsatt for brudd. I dette programmet vil vi undersøke forholdet mellom lungekreft og benmetastase og snakke om trinnene du kan ta for å beskytte beinene dine når du har lungekreft.
Bli med oss i dag for å hjelpe oss å forstå det komplekse forholdet mellom lungekreft og beinene dine er Dr. Corey Langer fra Fox Chase Cancer Center i Philadelphia. Dr. Langer er medisinsk direktør i thoracic oncology og går til lege i medisinsk onkologi ved Fox Chase. Dr. Langer, hvor vanlig er benmetastase hos pasienter med lungekreft?
Dr. Corey Langer:
Dessverre, i avansert sykdom er det ganske vanlig. Sannsynligvis er 30-40 prosent av pasientene som har metastatisk sykdom, til slutt diagnostisert med spredning til beinene. Etter hvert som pasientene våre begynner å leve lenger og lengre, er risikoen faktisk i ferd med å gå opp.
Lungekreft, etter bryst og prostatakreft, er det tredje vanligste stedet for metastatisk kreft i beinet, og det skjer ofte i konsert med andre nettsteder. Pasienter kan ha metastase eller spre seg til leveren eller hjernen, andre lunger eller binyrene samtidig som de har spredt seg til beinene.
Demetria:
Og på hvilket tidspunkt i løpet av lungen Kreft er benmetastase mest sannsynlig?
Dr. Lengre:
Det er variabelt. I avansert sykdom, hos personer som har metastatisk sykdom ved diagnose, er sannsynligvis 50 til 60 prosent diagnostisert med spredning i beinet innen den første måneden eller to. På den annen side, i tidligere stadie sykdom, kan beinet være et sted for progresjon. Det vil si hvis de i utgangspunktet gjennomgår fjerning av lungen eller en del av lungene for å kurere og dessverre opplever en gjentagelse, kan beinet være det første etterfølgende stedet. Blant de som har tilbakefall, er prosentandelen av benmetoder i området 30 til 40 prosent. Demetria:
Jeg forstår at ryggraden er det vanligste stedet for benmetastase. Kan du gå oss gjennom hvordan områdene av skjelettet vanligvis påvirkes?
Dr. Langer:
Vi har faktisk gjort en undersøkelse av 400 pasienter diagnostisert med lungekreft hos vår institusjon etter hvert over tid. Dette var ikke en forhåndsvalgt gruppe. Disse var alle pasienter diagnostisert over et års tid, og nesten 400 ble tilstrekkelig evaluert for skjelettmetastase. På bare ett års periode ble rundt 25 prosent observert å ha skjelettmetastaser. Jeg er sikker på at hvis vi hadde fulgt dem lenger, ville prosentandelen ha gått opp, dessverre. Nesten to tredjedeler ble diagnostisert under første oppstart, og de vanligste områdene var ryggraden, generelt thorax- eller midterkors og lumbal ryggraden, den nedre ryggraden. Den nest vanligste siden inkluderte ribbeina - over 40 prosent. De tredje vanligste nettstedene er vanligvis sakrale bein og iliac bein - bekkenbenet.
Andre nettsteder er litt mindre vanlige. For eksempel er det svært uvanlig å ha spredt seg til føttene eller hendene. Det er litt mer vanlig å ha spredt seg til beinbenet - lårbenet - eller til den øvre ryggraden. Kanskje bare 12 til 15 prosent av de som har beininnvirkning, vil ha spredt seg til livmorhalsen eller i kraniet.
Demetria:
Kan du også forklare de to typer benmetastase? Har de lignende symptomer, og oppstår de begge hos pasienter med lungekreft?
Dr. Langere:
Vi bryter vanligvis ned metastaser med måten beinene ser [på røntgen] på diagnosetidspunktet. Vi kaller en slags lytisk, som generelt betyr forverring eller demineralisering av beinet. På en røntgen- eller CAT-skanning vil beinene se generelt mørkere ut enn vanlig, noe som vanligvis indikerer en sammenbrudd av beinet, et tap av benaktig materiale. Disse typer metastaser er litt mer utsatt for brudd. De kan vokse litt raskere. De blir noen ganger ikke plukket opp på beinskanninger, de diagnostiske studiene som vi vanligvis bruker for å avgjøre om en pasient har en benmetastase.
Den andre typen er kjent som blastic, som generelt betyr ny beindannelse. Når vi bruker begrepet "blast" i medisin, i motsetning til sprengstoff, snakker vi faktisk om å skape noe. Så blastic betyr dannelse, og disse pasientene har ofte tettere bein. De har et veldig forskjellig radiografisk utseende sammenlignet med dem med lytisk sykdom.
Et fantastisk og noen ganger utfordrende aspekt ved lungekreft er at pasientene ofte vil ha aspekter av begge. De vil ha blandet lytisk og blastisk sykdom, og det skiller lungekreft fra flere andre typer maligniteter. Brystkreft, for eksempel, og prostata kreft er mye mer sannsynlig å ha blastic sykdom, så bein mets kan være litt mer lumsk. De kan bli langsommere å utvikle, tregere å løsne. I lungekreft, kan smerten komme litt raskere på grunn av den lytiske komponenten.
Demetria:
Hvilke symptomer bør pasientene i lungekreft se på, og hvordan påvirker disse symptomene menneskets livskvalitet? > Dr. Langer:
Det vanligste symptomet er dessverre smerte. Smerte kan ofte være ganske alvorlig. Jeg bruker to ukers regel, 10-til 14-dagers regel. Aches og smerter er vanlige. Spesielt når vi blir eldre, blir de stadig mer vanlige, så i utgangspunktet er det ofte vanskelig å skille smerter fra leddgikt fra smerte forårsaket av kreft. Men hvis smerten vedvarer, spesielt hvis den forverres over tid, hvis det er smerte på vektbærende, for eksempel i hoften eller ryggen, som absolutt fortjener oppmerksomhet. Det fortjener en radiografisk opparbeidelse. Vi starter vanligvis med en ren røntgen, ofte fortsetter med beinskanning, og under spesielle forhold evaluerer pasienter med magnetisk resonansavbildning, hva vi kaller MR, eller noen ganger CAT-skanning.
Dessverre vil enkelte pasienter også utvikle brudd. Disse er kjent som patologisk fraktur - en som skyldes faktisk kreft i beinet. Og konsekvensene varierer avhengig av hvor brukket oppstår. En hoftefraktur, for eksempel, kan være ganske ødeleggende. Det kan kreve en hofteutskiftning eller en stang. Vertebral fraktur kan være ganske smertefull, men generelt vil det ikke kreve noen form for kirurgisk inngrep.
Og selvfølgelig, hvis benmetastaser får fremgang uten terapeutisk inngrep, kan konsekvensene for livskvalitet være ødeleggende. Så det er pålagt klinikeren å gripe inn så raskt som mulig, så snart benmetastasen eller benaktigheten er anerkjent, ikke å la naturen gå.
Av de pasientene i lungekreft som utvikler benmetastase, sannsynligvis 80 prosent eller flere vil ha smerte, i hvert fall på et tidspunkt i løpet av sykdommen deres. Frakturene er heldigvis langt mindre hyppige.
Demetria:
Så det er også viktig da pasientene skal fortelle legen sin om noen form for bein smerte?
Dr. Langer:
Absolutt, og de må være sensibiliserte for det, og legene må være sensitiv overfor det. Igjen, hvis det er en forbigående smerte eller smerte som er lett kontrollert av ikke-steroide antiinflammatoriske midler som ibuprofen eller Aleve, og det ikke går, er sjansene for at det sannsynligvis ikke er alvorlig. Men hvis det er vedvarende, forverring, krever noe sterkere enn en Tylenol [acetaminophen] eller Motrin [ibuprofen], må denne smerten tas opp. Det bør ikke bli ignorert.
Demetria:
Dr. Langer, er det andre tester som kan oppdage benmetastase?
Dr. Lengre:
Ja, det er. Spesielt i lungekreft hos pasienter som vi vurderer å fjerne den primære svulsten, får vi ofte en spesialisert kjernefysisk studie kalt PET-skanningen. Dette er svært sensitiv radiografisk avbildning som kan oppdage unormal metabolisme omtrent hvor som helst i kroppen. Og faktisk, i utvalgte individer, er det sannsynligvis mer følsomt enn beinskanning og absolutt mye mer følsomt enn vanlig røntgenstråling i å finne beinmetastase, ofte hos personer som ikke har symptomer som kan henvise til det benete engasjementet.
Det er langt bedre å vite om involvering av beinet før pasientene har symptomer. Og hvis det er knokert engasjement, er det helt kritisk at pasienten behandles på riktig måte. Kirurgi ville i så fall ikke være hensiktsmessig. Så PET-skanning kan bidra til å unngå ubrukelige operasjoner.
Demetria:
Hva med kreftbehandlinger? Kan noen kreftbehandlinger som kjemoterapi og stråling faktisk påvirke skjeletts helse?
Dr. Langer:
[Det er et stort tema for diskusjonen - sannsynligvis i det lange løp, nei. Det er noen agenter som i noen tilfeller kan akselerere benetap, men det meste av kreftterapien ser i seg selv ikke ut som benetapet. Faktisk, hvis kreftbehandlingen er vellykket eller gir en form for palliativ effekt, er konsekvensene av bony involvering, det som mange av oss kaller skjelettrelaterte hendelser, langt mindre sannsynlig å forekomme.
Hos pasienter som har bonymetastaser, det er en rekke tiltak. Først av, vi må ta opp smerten, så ikke-steroide antiinflammatoriske midler er nøkkelen. Hvis de ikke er tilstrekkelige, hvis Motrin eller Aleve [naproxen] med jevne mellomrom ikke kontrollerer smerten, vil vi ty til narkotisk analgetika, i hvert fall i en bestemt tidsperiode til andre inngrep sparker inn.
Resten, selvfølgelig, er viktig, spesielt hvis det er en vektbærende komponent på stedet for involvering.
Det er en rolle for kirurgi i visse tilfeller. Igjen, hvis det er hip-involvering og lårbensbenet eller acetabulumet, som er hylseforbindelsen i hoften, er det involvert, kan pasientene kreve en stav eller hofteutskiftning. Selv om det høres drastisk, vil den slags intervensjon spare dem livskvalitets konsekvensene jeg nevnte tidligere.
Stråling har en svært viktig rolle. Vanligvis, hvis en benmetastase er diagnostisert og det er smertefullt og ikke lett løser med andre former for behandling, benytter vi ofte ekstern strålestråling, som er stråling strålet fra en ekstern kilde direkte på involveringsområdet. Det gjøres vanligvis over 10 til 15 behandlinger, vanligvis to eller tre uker med terapi. Det er noen bevis på at enda raskere kurs kan gi raskere smertelindring, selv om det kan være litt mindre holdbart.
Det finnes en rekke andre tiltak. Det er økt interesse for bruk av radiofarmaka, narkotika som strontium eller samarium er som væskestråling. Det er gitt systemisk [gjennom venene], og det ligger i områder med beininvolvering og er spesielt nyttig hos pasienter som har metastatisk sykdom som i stor grad er begrenset til beinene, som ikke har involvering i andre store organer.
Kemoterapi har tydelig en rolle. I lungekreft ser vi svar ikke bare i lungene og lymfeknuter, men også i beinet. Noen av de mer moderne regimene vi bruker, de nyere målrettede agenter som erlotinib [Tarceva] og bevacizumab [Avastin], medisiner som manipulerer mikromiljøet rundt kreftcellen, har også en viktig rolle.
Og til slutt er det en enorm rolle for en relativt ny klasse av forbindelser som kalles bisfosfonater.
Demetria:
Kan du forklare hvordan bisfosfonater fungerer og hva de gjør for å redusere benmetastase?
Dr. Langere:
Bisfosfonater er analoger av noen av mineralene som vanligvis finnes i benet, fosfatene, og de binder fortrinnsvis til den benete matrisen og bidrar til å stabilisere beinet. De går faktisk til områder hvor beinet ombygges på en eller annen måte.
Selvfølgelig er remodeling et hus fint. Men hvis en kreft er ombygging av beinet, kan konsekvensene ofte være ganske dystre. I siste omgang, hvis de jobber, kan bisfosfonater hemme nedbrytningen av bein ved å forstyrre noen av de metabolske veiene som forekommer på benets nivå og i siste instans bidra til å forhindre videre progresjon av svulsten på beinstedet. Det er ganske utrolig. Vi har sett pasienter som har fått disse legemidlene som hadde ganske utbredt beininnblanding, som heldigvis stabiliserte seg over tid. Mens de hadde begynt behandling med bisfosfonater, hadde veksten av svulsten i beinet vært ubarmhjertig og involvert flere forskjellige steder.
Demetria:
Så reduserer veksten av svulsten også forhindret ytterligere tap av benet?
Dr. Langere:
Potensielt, absolutt. For enhver pasient som utvikler benaktig metastase, er vår behandlingsmetode multifaktorisk. Vi bruker ikke bare en tilnærming alene. Vi må tenke på hele bildet, og noen ganger trenger du en kombinasjon av tilnærminger. Så ofte har jeg pasienter som får en kombinasjon av stråling og bisfosfonater samt analgetika.
Demetria:
Og hva er noen av de bisfosfonater du bruker?
Dr. Lengre:
De to vanligste som er generelt tilgjengelige er pamidronat [Aredia] og Zometa, eller zoledronsyre. Pamidronat har vært tilgjengelig litt lenger. Det krever en lengre infusjon, vanligvis to til fire timer administrert en gang i måneden. Det ble opprinnelig godkjent for forhøyninger i blodkalsiumnivåer, og da ble det klart at det hadde en beskyttende effekt på beinene, at det bidro til å forhindre komplikasjonene jeg snakket om tidligere, smerten eller i det minste utviklingen av smerte, behovet for stråling, noen skjelettrelaterte komplikasjoner, inkludert frakturer og nerveimplikasjoner eller ryggmargskompresjon.
Zoledronsyre ble introdusert de siste fem til syv årene. Det er litt mer praktisk. Den gis over en 15-minutters periode. Det er faktisk bedre enn pamidronat i behandling av forhøyninger i kalsiumnivå. Og det har vært flere studier gjennomført i en rekke forskjellige kreftformer, sammenlignet med en placebo hvor det tydeligvis reduserte forekomsten av skjelettkomplikasjoner - betydelig, ikke bare en mild reduksjon i prosentandelen, men statistisk signifikant og klinisk meningsfull. Selv i de som er bestemt til å utvikle komplikasjoner, var tiden til den utviklingen forsinket, slik at folk hadde mindre sannsynlighet for å få problemer. Og hvis de skulle utvikle problemer, ble de forsinket over tid.
Det har vært studier [av zoledronsyre] mot placebo og også mot pamidronat som viser fordel. I noen av forsøkene som sammenlignet pamidronat i brystkreft og annen malignitet kalt myelom, som har fortrinnsrett involvering i beinet, var andelen av pasienter som hadde skjelettrelaterte hendelser eller komplikasjoner, faktisk lavere i gruppen som fikk zoledronsyre. Det vi kaller skjelettlidelsen ble redusert i enkelte delgrupper.
I lungekreft er det blitt studert som en del av en større prøve. Det var en 700-pasientforsøke som sammenlignet zoledronsyre med en IV-placebo. Og i denne studien hadde om lag halvparten lungekreft. De aller fleste hadde ikke-småcellet lungekreft, som er den vanligste typen lungekreft som eksisterer. De andre pasientene i denne studien inkluderte personer med nyrekreft, kolorektal kreft.
Bunnlinjen i denne studien var andelen av pasienter som hadde hatt skjelettkomplikasjoner, skjelettrelaterte hendelser, generelt betydelig lavere i gruppen som fikk zoledronsyre. Videre ble det oppstått komplikasjoner, hvis de skulle oppstå, vanligvis forsinket med minst to til tre måneder eller mer.
Det var ingen absolutt innflytelse på overlevelse, men disse pasientene som hadde færre eller forsinkede komplikasjoner hadde tydeligvis ved inngrep generelt bedre livskvalitet. Denne fordelen ble sett over hele linjen i alle solide tumorer, men også spesifikt sett i lungekreftpopulasjonen. Så hos pasientene ser vi nå som utvikler benmetastase når som helst i løpet av deres kurs. Vi vil generelt introdusere dette legemidlet Zometa som en del av behandlingen for å forhindre komplikasjonene jeg har påpekt.
Demetria:
Kan man si da at bisfosfonater har kreftbekjempende egenskaper?
Dr. Lengre:
[De har] kreftstabiliserende egenskaper av livskvalitet. Jeg vet ikke om jeg ville bruke ordet "kjemper", fordi det innebærer at denne bestemte agenten faktisk dreper av kreftceller, og det er ikke helt klart. Hvis vi ser på modeller der agenter har blitt studert i det vi kaller en xenograf, som er hvor en svulst er blitt implantert i en gnagere, er det noen bevis på at denne agenten kan fungere sammen med noen av de standard kjemoterapi legemidler vi bruker.
Vi bruker begrepet "synergi" for å beskrive noen av de interaktive effekter som disse agenter kan ha, men det må studeres litt lenger i formelle studier og mennesker, og det er fortsatt i gang. Så sikkert kjemper det mot komplikasjonene som vi er vant til å se hos pasienter som har knoglemetastaser, men om det faktisk dreper celler, er det en annen historie. Demetria:
Hva med orale bisfosfonater? Er de passende for lungekreftpasienter?
Dr. Langer:
De studeres fortsatt. Jeg vil si at juryen er ute på det. Det er noen foreløpige data som ser på noen av de nyere agenter. Det er et stoff som heter ibandronat [Boniva] som sammenlignes med zoledronsyre. Jeg vet at det er pågående studier i metastatisk brystkreft. Det ser ut til å være ekvivalent med zoledronsyre når det gjelder å forebygge skjelettrelaterte komplikasjoner. Og de har sett på proteiner som kan utarbeides ved ben- eller benmetastase for å bestemme bony omsetning, og det ser ut til å ha omtrent de samme effektene som du forventer å se med zoledronsyre.
Men det er fortsatt mange arbeid som må gjøres. Når dette stoffet er blitt sammenlignet med det eldre legemidlet, kan pamidronat være overlegen for å lindre smerte og gjøre det mulig for pasienter å opprettholde sin mobilitet og livskvalitet. Demetria:
Når det gjelder bruk av bisfosfonater, hva er bivirkningene? Og er det pasienter for hvem de ikke ville bli ansett som passende?
Dr. Langer:
Det er et ganske uskyldig stoff. Det forårsaker ikke de typiske bivirkningene du ser med kjemoterapi. Det fører ikke til kvalme og oppkast eller håravfall eller blodsykdommer som vi vanligvis observerer med kjemoterapi.
Sannsynligvis er en av de mest aktuelle bivirkningene med nyrene. Vi vil ofte se en beskjeden økning i nyreblodprøven, serumkreatinin. Og det er nye nomogrammer [statistiske verktøy] som hjelper oss med å bestemme riktig dose for å gi når det er beskjedne nivåer av nyre kompromiss. Nyretesten må kontrolleres periodisk når pasientene får dette legemidlet. Og hvis det er nyretoksisitet, må stoffet holdes i minst en periode. Jeg har aldri personlig sett noen permanent skade på nyrene indusert av denne agenten. Generelt, hvis du holder narkotika, vil nyrefunksjonen stabilisere eller forbedre, og ofte kan dette stoffet [bisfosfonatet] gjenopptas.
Det er en annen unik bivirkning som jeg ikke har sett i lungekreft, men har blitt rapportert i brystkreft og andre maligniteter, og dette kalles osteonekrose av kjeften. Det er pasienter som har hatt nylig dentalarbeid, eller som har hulrom som ikke blir deltatt i, som kan utvikle et område med benaktig sammenbrudd i stikkontakten der tannen går i kjeften. Dette kan være ganske smertefullt. Og i de fleste tilfeller må pasienten stoppe stoffet under slike omstendigheter. Det er helt avgjørende at tannhelsepersonell oppfølges når pasientene starter dette produktet, at pasientene har blitt sett av tannlegen, og at de praktiserer god munnhygiene, børste tennene, bruke fluor og sørge for at tannkjøttet og tennene er sunne .
Demetria:
Hva vil du si da er risikofaktor for bruk av bisfosfonater?
Dr. Langere:
Sammenlignet med mange andre systemiske terapier som vi bruker i lungekreft og andre maligniteter, favoriserer risikofaktorforholdet dette stoffet. Fordelene er potensielt ganske høye, og de to hovedrisikoen jeg nevnte er generelt uvanlig. Jeg fokuserer på dem, men de aller fleste pasienter opplever aldri disse bivirkningene.
Demetria:
Finnes det noen bevis for at bisfosfonater kan forhindre benmetastase?
Dr. Langer:
Det er et utmerket spørsmål. Det er nå utført studier som vil evaluere det. Det er en pågående studie i lungekreft som tar pasienter som har en sykdom som har spredt seg, men ikke til beinet, og sammenlignet kjemoterapi alene med en kombinasjon av kjemoterapi med zoledronsyre, og de vil avgjøre om vi kan bidra til å forhindre beinmetastaser i å forekomme,
En lignende studie blir utført i lokalt avansert lungekreft der det ikke er tegn på spredning utover brystet, pasienter som ikke er kandidater til kirurgi, men som kan herdes med en kombinasjon av kjemoterapi og stråling. [Det utgjør] det samme grunnleggende spørsmålet: Chemoradiation alene eller kjemoradiation etterfulgt av Zometa for å avgjøre om vi kan forhindre metastaser og spesifikt redusere forekomsten av benaktighet.
Så det er et åpent spørsmål. Disse studiene er ganske spennende, og de tar opp et unmet behov som i det minste veldig nylig har blitt oversatt for behandling av metastatisk kreft.
Demetria:
Dr. Lengre, jeg vet at du er involvert i forskning i kliniske studier relatert til benmetastase og lungekreft. Kan du fortelle oss om eventuelle nye behandlinger som kan være tilgjengelige snart for å behandle denne tilstanden?
Dr. Langer:
Det er en rekke agenter som begynner å bli sett på. De er fortsatt ganske tidlig. Det gjenstår å se hvor de skal gå i forhold til deres utvikling. Vi nevnte ibandronat, som er et oralt middel, som kan ha noen rolle ned i gutten. Det er andre selskaper som ser på agenter som arbeider med andre mekanismer i utviklingen av benmetastase.
Uansett hva som er utviklet, må man sammenligne med pamidronat eller zoledronsyre, de to agensene som i det minste har en fast track record i forhindre noen av skjelettkomplikasjoner.
Uansett, hvis pasienter utvikler benmetastase, må de gjøre det de kan for å beskytte sine ben. Hvis smerte er kontrollert, må de trene regelmessig. Personer som er stillesittende kan være i høyere risiko for komplikasjoner. Hvis pasienter startes på disse stoffene, må de også ha kalsium sett og ofte må de ta kalsium og vitamin D-tilskudd. Og de trenger å opprettholde god ernæring.
Demetria:
Så praktiske, hverdagslige ting som mennesker med lungekreft kan gjøre for å styrke og beskytte sine bein er trening, kalsiumtilskudd og god ernæring?
Dr. Langer:
Absolutt.
Demetria:
Mange takk, Dr. Langer, for å opplyse oss om lungekreft og benmetastase.
Vi tok en titt på koblingen mellom lungekreft og bein komplikasjoner med Dr. Corey Langer av Fox Chase Cancer Center i Philadelphia.
Vi ønsker deg og din familie det beste av helse fra vårt studio i Seattle og alle oss på HealthTalk.
