Fredag 1. mars 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny er 42 måneder gammel. Hun kan ikke gjøre det til 13. Hun har Hutchinson-Gilford progeria syndrom, progeri for kort. Det aldrer barn raskt. Barn under 10 år kan ha arterier av en 60 år gammel.
Barn med progerier virker sunne ved fødselen, og deres kognitive utvikling er normal, men i de første 2 årene av livet blir de fysiske manifestasjonene av sykdommen åpenbare - Dårlig vekst (fullvoksne individer når bare 26 til 33 pounds), herding av huden, leddkontraktur, tap av kroppsfett, tannhormonavvik, alopecia, skjelettdysplasi og aterosklerose. Nesten alle berørte barn dør til slutt fra MI eller hjerneslag.
Det finnes ingen kjente behandlinger. Men nylig rapporterte resultater fra en fase II-legemiddelforsøk foreslo at det kan være mulig å lette noen av effektene av denne sjeldne sykdommen, noe som resulterer i død i en gjennomsnittsalder på 13 år. Men den ultimate kliniske effekten av legemidlet er fortsatt uklart.
Forsøket involverte lonafarnib, en undersøkelsesfarnesyltransferaseinhibitor (FTI) som retter seg mot veien som fører til akkumulering av et mutantprotein kalt progerin i cellene til pasienter med progeri. To års behandling resulterte i gunstige endringer i vekt, beinstruktur, hørsel og arteriell stivhet. Alle 25 barn som fullførte forsøket, ble forbedret på minst ett av disse områdene.
Flere tiltak ble imidlertid ikke forbedret, og det gjenstår å se om endringene vil resultere i langvarig overlevelse som ikke kunne vurderes i en slik kort periode, ifølge Leslie Gordon, MD, MPH, Boston Children's Hospital og Harvard Medical School, ledende forfatter av rapporten som ble publisert i Det nasjonale vitenskapsakademiets forsøk i september .
«Så vi har sikkert jobbet med oss,» sa hun i et intervju med MedPage Today .
Men la hun til, "det fantastiske er at vi finner noe som gjør at en forskjell. Vi visste aldri at vi kunne gjøre det. Men det er en behandling, det er ikke en kur, og vi må fortsette å lete etter flere behandlinger til vi finner en kur. "
Hva er Progeria?
Progeria, som oppstår i en av hver 4-8 millioner fødsler, preges av rask aldring blant berørte barn. Sykdommen ligner normal aldring på noen - men ikke alle måter, sier Gordon, som også har stillinger ved Brown University og Hasbro Children's Hospital i Providence, RI
Fra november i fjor var det bare 90 barn kjent for å ha Den klassiske form for progeri, selv om det anslås at 200-250 barn over hele verden har sykdommen til enhver tid, ifølge Progeria Research Foundation (PRF). Gordon grunnla PRF i 1 med sin mann Scott Berns, MD, MPH, en pediatrisk beredskapslege og fakultet medlem ved Brown University, etter at sønnen Sam, ble diagnostisert med sykdommen.
Zoey Penny viste først tegn på sykdommen - - Hårdhet på magen hennes - da hun var bare 5 uker gammel. Barnelege og Zoey foreldre - Laura og Ian Penny - trodde ikke mye av det, men 3 uker senere landet Zoey i beredskapsrommet på New York-Presbyterian Hospital på grunn av hevelse i bena. Barnevakten mistenkte nyre- eller leversvikt.
Første tester kom tilbake negativ for et akutt problem, og i løpet av de neste 2 til 3 månedene gjennomførte Zoey mange test fra en rekke spesialister. Da Zoey var 5 måneder gammel, mottok Laura et kall fra en genetiker, som faktisk leverte diagnosen og informasjon om gjennomsnittlig forventet levetid. Hun ble overveldet av nyheten.
"Jeg vet ikke. Jeg tror jeg ropte mye på [genetikeren]," fortalte hun MedPage i dag . "Jeg følte meg dårlig, men åpenbart gjorde vi opp."
Zoey's endelige diagnose ble aktivert av en funn som ble gjort for et tiår siden.
I 2003 ble forskere fra PRFs Genetics Consortium, inkludert Gordon og seniorforfatter Francis Collins , MD, PhD, nå direktør for NIH, rapporterte i Nature at de hadde identifisert den underliggende årsaken til progeri - en de novo-punktmutasjon i laminat A-genet ( LMNA ) , som koder for to proteiner, prelamin A og lamin C.
Under normale forhold blir prelamin A behandlet til modent laminat A, et kjernekonstruktivt protein. Hos pasienter med progeri blir imidlertid en farnesyl lipidgruppe som vanligvis spaltes under denne prosessen, ikke fjernet, noe som resulterer i progerin, en mutantfarnesylert form av prelamin A som forårsaker mange av de fysiske tegnene på sykdommen.
Det er for tiden ingen godkjent Behandlinger for progeri, men pasienter - inkludert Zoey, som veier bare 16 pounds - mottar daglig humant veksthormonskudd. Zoey har også fysisk terapi to ganger i uken for å hjelpe til med tetthet av hennes hud og ledd, ifølge Laura Penny, hvis familie startet team Zoey, New Jersey fundraising kapittel i PRF, kort tid etter å ha lært diagnosen. Zoeys bestefar, John Marozzi, sitter på stiftelsens styre.
Oppdagelsen av mutasjonen som fører til at sykdommen har tillatt å undersøke potensielle terapier for å fortsette. Lonafarnib-studien er en slik avenue for forskning.
FTI-tilnærmingen
FTIs som lonafarnib er utviklet for behandling av kreft forårsaket av mutasjoner i Ras, en av hundrevis av proteiner som har en farnesyl lipidgruppe. Progerieforskere trodde at stoffene kan hjelpe barn med sykdommen hvis de kunne redusere nivåene av progerin.
Præklinisk testing i cellekulturer og musemodeller støttet dette konseptet, da FTI-behandling forbedret hjerte- og karsdefekter, benmineralisering og vekt og til og med utvidet overlevelse i dyrene.
Disse lovende resultatene lagde grunnlaget for PRF-ledet rettssak som ble utført av Gordon og kollegaer på Boston Children's Hospital. Forsøket involverte 26 barn med den klassiske form for progeri. Ett barn døde 5 måneder i forsøket fra et slag; Endelige resultater var tilgjengelige for 25 barn, som representerer tre fjerdedeler av de kjente tilfellene (og 13% av estimerte totale verdensomspennende tilfeller) ved studiestart.
Alle barna fikk lonafarnib oralt to ganger om dagen i minst 2 år. Det var ingen kontrollgruppe, og hvert barns behandlingsresultater ble sammenlignet med deres forsøkstiltak.
Det primære resultatet var en endring i graden av vektøkning. Ni av barna hadde en økning på over 50% i den årlige vektveksten, noe som ble tilskrevet økt muskel og benmasse. En annen seks hadde minst 50% reduksjon i hastigheten på vektøkning, og 10 forblir stabil. Alle pasientene fortsatte imidlertid å ha en lavere vekstøkning enn normalt.
Noen sekundære utfall - inkludert sensorineural hørsel, skjelettstivhet, ekkodens i karotisarterien og arteriell stivhet - forbedret også.
Gordon bemerket at ved baseline var medianpulsbølgehastigheten (et mål for arteriell stivhet) blant barna sammenlignbare med det som ble observert hos individer i 60-årene. Ved slutten av forsøket var medianen nærmere det som ble sett hos individer i 40-årene. Men flere viktige variabler - elektrokardiografiske og karotiske ultralydfunn, leddkontrakturer, tannhormonavvik, lave nivåer av fettvev, frekvensen av insulinresistens og hårvekst - endret seg ikke.
Gordon anerkjente at langsiktig oppfølging vil være nødvendig for å se om lonafarnibbehandling hadde noen effekt på overlevelse.
Minst en gruppe forskere, tror ikke at FTI-tilnærmingen sannsynligvis vil gi en stor klinisk fordel for progeriepatienter.
"Vår generelle oppgave er at vi bare ikke er overbevist om at disse stoffene skal bli et stort skritt fremover," ifølge til Stephen Young, MD, ved University of California Los Angeles, som var involvert i noe av det prekliniske arbeidet med FTIs, og som medforfattere et papir om emnet i
En av problemene med å bruke FTI er at de påvirker hundrevis av forskjellige proteiner i kroppen som har en farnesyl lipidgruppe tilsatt av farnesyltransferase, ikke bare prelamin A, Young fortalte MedPage Today . Det er uklart hvilke effekter mangelen på spesifisitet kan ha.
I tillegg er FTI ikke svært effektive for å hemme vedlegg av farnesylgruppen, sa han og tilføyer at selv om det var statistisk signifikante virkninger sett i musestudiene, levde bare et par måneder lenger og døde fortsatt av sykdommen. "Det er ikke veldig oppmuntrende," sa Young. «Legemidlene virket, men de fungerte ikke så bra.» Han og hans kolleger bemerket i deres papir at på grunn av mangelen på en dobbeltblind design eller en kontrollgruppe, kunne forsøket av Gordons gruppe ikke klart demonstrere at lonafarnib hadde en betydelig fordel. "Det må tydeligvis være nye tilnærminger," sa Young.
Andre behandlingsmuligheter
Bakgrunnen for PRF, Gordon og hennes kolleger, gjennomfører en annen rettssak - denne hos 45 barn - som tester en kombinasjon av lonafarnib, pravastatin og zoledronsyre (Zometa, Reclast). De to tilsatte legemidlene forstyrrer også banen som fører til dannelsen av progerin. Ingen ytterligere PRF-finansierte forsøk planlegges for tiden, men en gruppe franske forskere vurderer kombinasjonen av pravastatin og zoledronsyre - men ikke en FTI - i en liten prøveperiode.
I mellomtiden har Laura Penny ventet på muligheten til å få Zoey til en klinisk prøve. Gordon sa at PRF undersøker ulike muligheter for å bringe flere barn inn i klinisk prøveprogram, inkludert potensielt å åpne flere spor i den pågående 45-tallsforsøk, som har avsluttet registrering.
Andre behandlingsmuligheter som fortsatt finnes i det prekliniske stadiet eksisterer også.
En in vitro-studie publisert i
Science Translational Medicine
i juni 2011 foreslo at rapamycin - også kalt sirolimus (Rapamune) - kan redusere nivåene av progerin. Gordon sa at PRF vurderer å fortsette å teste den muligheten.
I tillegg viste en musestudie publisert i
Cell Metabolism
i desember at resveratrol - den røde vinforbindelse som ble undersøkt for en vert av vilkårene - kan ha en fordel. Genterapi er fortsatt en mulighet, men sannsynligvis ikke i nær fremtid, sier Gordon. "Disse tingene må alle utforskes preklinisk og virkelig kommet til et punkt der vi kan spør om barnet kan ha nytte av det, "sa hun.
Når det gjelder Young er det mest lovende tilnærming i å skifte produksjon av prelamin A til det andre proteinet kodet av laminat A-genet C. At muligheten som blir utforsket av ulike grupper, ble først foreslått av en av sine kolleger ved UCLA, Loren Fong, PhD. "Tanken er å utvikle strategier for å begrense produksjonen av dette toksiske proteinet i stedet for strategier for å forandre lipid modifisering av proteinet, sa Young . "Det er genetisk bevis på at hvis du bare vil redusere mengden av disse proteinene med så lite som 50%, kan du nesten eliminere sykdommen i mus," sa han. "Og så er det et optimistisk notat."
Sannsynligheten for en kur
Young sa også at han mener at progeri kan helbredes gjennom andre tilnærminger enn å bruke FTI.
Han spekulerte ikke på hvor nært en kur kunne vær, men sa: "Jeg kan tenke meg at det kan bli forsøk på nye tilnærminger innen 2 til 3 år." Gordon sa også at hun mener det er mulig å kurere progeri, et mål som kan oppnås til slutt hvis innsatsen er der.
"Vi vet hva målet vårt er. Vi vet hva vi må komme til nå, og det visste vi aldri før vi oppdaget genmutasjonen. Og vi vet at noe av skaden faktisk er reversibel og at sykdom kan skyves tilbake, sier Gordon, hvis sønn Sam er nå 16.
"Jeg er ganske optimistisk at hvis vi bare fortsetter å jobbe utrolig hardt og finne de beste sinnene i verden for å tenke på progeri og få hjelp fra narkotikafirmaer og alle de som ønsker å hjelpe disse barna, kan vi virkelig komme til kur, sier hun.
Team Zoey, fondinnsamlingsorganisasjonen som drives av Laura Pennys familie, har bidratt til den årsaken de siste årene, og økte mer enn $ 1 million for PRF gjennom golfutflukter, turer / løp, spin-a-thons og andre hendelser.
Og mens Zoey venter på inngangen til neste kliniske prøve og muligheten for en kur, fortsetter hun å leve som noen andre førskolebarn ville. "
" Hun er veldig smart og glad og lekfull og snakkesalig, og hun kjemper med meg og alt er normalt, "sier Penny, og ønsker å være sikker på at vi innser at barn med progerier er" lykkelige og vanlige barn. "
Kilde: Progeria: Håper for barna hvis kropp er alder for fort?
