Som president for American Society of Hematology og en kjent ekspert på kronisk lymfocytisk leukemi, drar Dr. Kanti Rai oss de siste nyhetene om CLL fra ASH-møtet i Atlanta i 2005. Han rapporterer fremskritt både på diagnostiske og behandlingsfronter, og tilbyr analyse og praktisk råd for personer som bor med CLL.
Dette programmet er produsert av HealthTalk og støttes gjennom et ubegrenset utdanningsbidrag fra Berlex.
Annonsør:
Velkommen til dette HealthTalk-programmet, De siste nyhetene om CLL: Oppdateringer fra ASH 2005. Støtten til dette programmet er gitt gjennom et ubegrenset utdanningsbidrag fra Berlex. Vi takker dem for deres engasjement for pasientopplæring. Vår gjest, Dr. Kanti Rai, rapporterer at han har mottatt forskningsstøtte og har vært en høyttaler for programmets sponsor. Før vi begynner, minner vi deg om at meninger om dette programmet bare er syn på våre gjester. De er ikke nødvendigvis synspunkter av HealthTalk, vår sponsor eller noen utenfororganisasjon. Som alltid, vennligst kontakt din egen lege for den medisinske råd som passer best for deg.
Andrew Schorr:
Hei og velkommen. Som en aktiv ni og et halvt år av CLL-overlevende, er jeg glad for å være her bare dager etter 2005-møtet i American Society of Hematology, eller ASH, da vi diskuterer de siste nyhetene om kronisk lymfocytisk leukemi. Og jeg er veldig glad for at ASHs president i 2006, Dr. Kanti Rai, en av de mest respekterte CLL-ekspertene i verden, blir med oss for å tolke forskningen som ble utgitt på det møtet i Atlanta.
Velkommen tilbake til HealthTalk, Dr. Rai. Det er en ære å ha deg med oss igjen. Vi har gjort disse programmene i så mange år. Du er fortsatt her, og jeg er fortsatt her, så det er en god ting.
Dr. Kanti Rai:
Det er fantastisk. Jeg er glad for oss begge.
Andrew:
I tillegg til å være ASHs president, er Dr. Rai sjef for divisjonen hematologi og onkologi på Long Island Jewish Medical Center i New Hyde Park, New York. Han er også professor i medisin ved Albert Einstein College of Medicine i Bronx, New York.
Hvis du ikke har bodd lenge sammen med CLL eller bare slår på Internett og leser på det, kan det være vilkår Vi diskuterer at det er litt komplisert eller ukjent for deg, så vær så snill å se på vår ordliste og noen av våre tidligere CLL-programmer.
Nå, dr. Rai, la oss starte med overskriftene fra ASH. I ditt syn, som går lang tid, relatert til CLL, hva synes du var de store historiene i Atlanta? Hva var CLL-overskriftene?
Dr. Rai:
Dette møtet i Atlanta, det 47. årlige møtet i ASH, var en bekreftelse på fremgang som vi har sett i de siste årene i behandlingsfremskritt og testing, eller prognostiske kriterier. Dette er de områdene hvor alle eksperter som presenterte dataene, viste seg å bekrefte at vi faktisk er på en veldig solid basis i dag med hensyn til bedre metoder for å forutsi utfallet av CLL-pasienter fra tidspunktet for den første oppdagelsen av sykdommen og i Utvalg av mest effektive behandlinger.
Jeg tror at det ikke er noen dramatiske overskrifter, men det er et beroligende og solidiserende møte som vi bare kom ut av.
Andrew:
Dr. Rai, for å bekrefte vår forståelse av den tenkningen som har utviklet seg de siste årene, finnes det forskjellige typer og subtyper av CLL, og basert på forbedrede diagnostiske tester, bestemmer du om du bør behandle noen tidligere versus senere eller i en få tilfeller ikke i det hele tatt, og hva du behandler dem med. Det lar deg gjøre mer målrettet og personlig behandling. Er det riktig?
Dr. Rai:
Det er helt riktig. Dette møtet hadde flere rapporter i den forbindelse, og en av de viktige tingene jeg vil formidle til publikum er at de tingene som dette Atlanta-møtet i ASH markerte var kromosomale abnormiteter av en bestemt art; status for ZAP-70, enten det er positivt eller ikke positivt i en CLL-pasientens leukemiske celler; ekspresjonen av CD38 i lymfocyttene til CLL-pasienter, eller ikke-ekspresjon [av CD38; og til slutt status for mutasjon av immunoglobulin-tungkjedegenene i CLL-pasienten - enten de var muterte eller ikke muterte.
Dette var funn som en rekke etterforskere fra Tyskland, Storbritannia, USA, Frankrike, Spania alle hadde noe bidrag.
Nå har tyskerne vist at en kromosomal abnormitet kalt en sletting på 17p er forbundet med et spesielt dårlig prognose. Det kom igjen, og flere data ble presentert, noe som bekreftet resultatene.
Disse testene er ikke rutinemessig kromosomal testing hvor lymfocytter eller leukemiske celler dyrkes og inkuberes i en periode på to til tre dager med mitogen [et stoff som ber om mitose eller celledeling]. Disse var ved FISH teknikk, som er fluorescens in situ hybridisering, som ikke krever at cellen skal gå gjennom divisjon. Det gjør kromosomundersøkelsen mye mer pålitelig fordi hver celle kan testes så lenge vi har en presis DNA-probe for det spesielle kromosomet. Men hva dette møtet viste var at testingen med ZAP-70, testing med CD38, Testing med mutasjonsstatus er alt bra, men de anbefales ikke for rutinemessig klinisk praksis. Dette er viktig fordi alle pasienter med CLL i dag føler at disse testene burde gjøres, og legen min burde ta ledelsen og retningen fra disse resultatene - om prognosen min er bra, dårlig eller likegyldig - og ta behandlingsbeslutninger tilsvarende.
Dessverre må jeg avkjøle vår entusiasme litt. Like viktig og solid som disse dataene tilfeldigvis er - og jeg er ikke i tvil om det - er de retrospektive studier på et stort antall prøver som sitter i frysere av forskers laboratorier. Det vi prøver å gjøre nå, er å teste en pasient som er i live og godt og nå diagnostisert; ta den personenes prøve og se hva resultatene er; se på den personen i noen år i det vi kaller på en prospektiv måte; og demonstrere om disse resultatene holder seg så sterkt positive og pålitelige som de gjorde i den retrospektive studien.
Den andre tingen jeg vil påpeke fra Atlanta-møtet er at definisjonen av når du ringer en person CD38-positiv eller ZAP -70-positive er fremdeles ikke helt klart definert. Noen sier at hvis 30 prosent av cellene er positive med CD38, så er han CD38-positiv. Andre folk sier at i laboratoriet er det 20 prosent, som er cut-off. Tilsvarende ZAP-70: Noen sier 30 prosent og flere er positive, og mindre enn 30 er negative. Andre sier at nivået burde bli brakt ned.
Dette er de tingene som krever at alle disse eksperter som har bidratt til litteraturen, deler samme pasientens blodprøve og ser på resultatene sine og deretter legger det sammen og ser nivået av concordance, nivået av uoverensstemmelse. Og så anbefaler et panel av eksperter at vi ved hjelp av slike og slike reagenser foreslår at 20 prosent eller mindre positive av ZAP-70 er negativ, 20 prosent og større er positive, eller 30 prosent for den saks skyld. Men det har ikke blitt gjort.
Derfor vil jeg ikke at CLL-pasienter skal begynne å gå i dyp depresjon dersom et kommersielt laboratorium gir en rapport til legen, og legen deler den med pasienten og ZAP-70 skjer for å være positiv. Folk frykter at "Gee, det betyr at jeg skal dø snart." [Det er ikke tilfelle. Ikke ta det som skrevet i stein.
Den andre konsekvensen er at det er tilfeller - ikke mange, heldigvis, men det er mer enn vi ønsker å se - der det er en test som viser god prognose, ZAP-negativ, en annen test som viser dårlig prognose, uutnyttet. Så en uutnyttet pasient med en negativ ZAP, hva tror jeg? Hvorvidt om jeg har sykdommen, skal jeg leve fordi jeg er ZAP-70 negativ, eller skal jeg dø fordi jeg er uutnyttet? Disse tingene har ennå ikke blitt utarbeidet - ingen vet.
Andrew:
Det er galskap for pasienten og sannsynligvis frustrerende for fellesskapslegen. Du går inn og sier, "Gi meg denne testen, gi meg den testen. Ok, hva er resultatet, hva gjør vi?"
Dr. Rai:
Det er akkurat det som skjer over hele landet i dag. Og jeg føler meg forferdelig at pasientene blir utsatt for det. Noen ganger er det også pasientens skyld, at han eller hun skyver legen for å gi en tolkning. Og jeg tror at våre pasienter hovedsakelig er svært høyt utdannet, informert og kritisk, men det er deres eget liv. Du vet at du selv er en CLL-pasient i ni og et halvt år, så du har gått gjennom dette. Jeg har ikke, så jeg vil ikke foredle noen. Men hvis du vil forsiktige dine venner og kolleger, vil det bære mye mer vekt. Jeg sier ikke tro det, men ta det med et saltkorn. Det er ikke en edict. Det er bare en observasjon. Hvis tingene peker bra og bra, er jeg glad. Men hvis de peker dårlig, betyr det ikke at du skal dekke kroppen din med et hvitt ark og forvente å dø. Jeg vil at folk skal ha håp.
Andrew:
Det er vel sagt, Dr. Rai.
Andrew:
La oss gå videre til behandlinger. Sikkert, du hadde diskusjoner om det, og det er mye optimisme om nyere stoffer og kombinere narkotika på nye måter for CLL, basert på data og studier utgitt på ASH. Fortell oss om dagens tenkning relatert til behandling, kombinasjoner, nyere tilnærminger, inkludert monoklonale antistoffer, eller til og med å bruke monoklonale antistoffer sammen.
Dr. Rai:
Det har vært flere interessante lovende resultater, og jeg deler bare et par av dem med deg. Fra Roswell Park (Cancer Institute i Buffalo, New York) rapporterte våre kolleger data i kombinasjon med Revlimid [lenalidomid]. Revlimid er et ImiD (immunmodulerende middel) eller en talidomidanalog, som mange har hørt om fordi den har blitt brukt i myelodysplastisk syndrom med suksess, med flere myelomer med suksess, og det er bare naturlig at den også testes i CLL.
Asher Chanan-Khan fra Roswell Park har jobbet med Revlimid, og hans plan er å til slutt bruke en kombinasjon av Revlimid og rituximab [Rituxan]. Jeg tror at dette er en veldig interessant og lovende retning. De tidlige resultatene er lovende, men jeg tror at med denne prøven er resultatene fremdeles tidlige. Samtidig er det grunn til et spenningsnivå at denne agenten vil komme over i fremtiden med en viss ekstra fordel for pasienter med CLL.
Andrew:
Det var data om et stoff som kalles talabostat ( PT-100) i kombinasjon med det som er blitt en av standbyene i CLL-behandling, Rituxan, og bruker det til personer med mer avansert CLL. [Har du] noen kommentar til det?
Dr. Rai:
Ja, dette var også en lovende, spennende studie. Rituxan [rituximab], det monoklonale antistoff mot CD20, som er godkjent av FDA for behandling av ikke-Hodgkins lymfom, follikulært lymfom, lavt lymfom, har ikke vist, som et enkelt middel, veldig spennende aktivitet i CLL [og er ikke FDA godkjent for CLL].
Men det samme stoffet, rituximab, har vist seg å ha mye mer aktivitet enn enten rituximab, når det brukes i kombinasjon med det monoklonale antistoff talabostat [et undersøkelsesmiddel som ennå ikke er godkjent for markedsføring i USA]. alene eller talabostat alene. Denne kombinasjonen ble funnet å være spesielt attraktiv, og etterforskerne følte at vi vil se flere resultater i det kommende året.
Andrew:
Dr. Rai, et monoklonalt antistoff som er godkjent for mennesker [med CLL] som feilet fludarabin, er Campath eller alemtuzumab. Det var data fra England om at det ble brukt som en subkutan injeksjon. Kan du kommentere det?
Dr. Rai:
Denne erfaringen med subkutan bruk av Campath er en svært velkommen utvikling. Jeg forblir entusiastisk om den potensielle effekten eller aktiviteten til Campath for effektivt å drepe CLL-celler. Men når det er gitt på den opprinnelig foreslåtte måten, har noen pasienter intravenøst, i de første få injeksjonene, infusjonsrelaterte reaksjoner, noe som kan være ganske dårlig.
Mange har allerede opplevd dette med rituximab, som den første gangen eller den første og andre gangen at rituximab går inn i kroppen, har vi rystet kulderystelser, noen ganger feber, små utslett eller blodtrykksfall. Alle disse tingene blir observert i en mye mer forøkt form når Campath er innført i årene for første gang, og det ga Campath et rykte om at det ikke er et veldig brukervennlig stoff.
Nå så snart folk begynte å bruke den samme Campath subkutant, som diabetikere gir insulin til seg selv, hele panoramaet endret seg. Med unntak av den lokale reaksjonen under huden hvor injeksjonen ble gitt, som blir rødmet og litt hovent og smertefullt, er det ingen andre reaksjoner som vi er vant til ved risting, fall i blodtrykk, frysninger og feber med Campath når de gis intravenøst
Ikke bare det som britene viste i denne forsøket, og vi viste også i rettssaken at vi gjennomførte i Kreft og leukemi Gruppe B, CALGB, at Campath subkutant kan gis trygt til CLL-pasienter, som etter den første Uke eller to gir injeksjoner subkutant, de reaksjonene der injeksjonene gis, skjer ikke like ille i de etterfølgende ukene med fortsatt Campath. Og effekten av Campath, den britiske studien viste, var lik med hensyn til å kontrollere CLL som det ble sett på intravenøs vei.
Så dette britiske forsøket er veldig sterkt bevis på at selskapet som produserer og produserer Campath, burde gå tilbake til FDA med disse dataene og få en klaring for subkutan rute som en tillatt og effektiv administrasjonsmetode.
Andrew:
Vi snakket om å kombinere Rituxan, et monoklonalt antistoff, med andre medisiner for å forbedre effektiviteten ved å komme på CD20 på CLL-cellene og ha en bedre drepfrekvens for å slå sykdommen tilbake i remisjon. Det foreligger data om såkalt CFAR, som kombinerer Campath og Rituxan med kjemoterapimedisinene cyklofosfamid, eller Cytoxan, og fludarabin eller Fludara. Hva er den siste tenkningen om CFAR-tilnærmingen?
Dr. Rai:
CFAR er en fantastisk ny utvikling foreslått av våre kolleger på M. D. Anderson Cancer Center i Houston, Texas. CFAR er spesielt bra når CLL er blitt mye mer aggressiv. De har brukt det i noen tilfeller med Richter syndrom, og de har brukt det i ildfast CLL.
Min forståelse er at dette er en veldig innovativ, intelligent kombinasjon av forskjellige stoffer. Hver har aktivitet mot CLL, og hver enkelt kan ha blitt brukt hos pasienten med CLL allerede, og pasienten kan ha blitt ikke-responsiv til det aktuelle legemidlet når det brukes som et enkelt middel. Kollegene på [M. D.] Anderson har vist at når de blir satt sammen i denne spesielle formen, blir det effektivt uansett at hver enkelt av disse stoffene hver for seg ikke var effektiv. Ved å kombinere det på denne måten, er vi i stand til å overvinne motstanden til cellene som skal bli drept av hver enkelt av dem, så jeg tror det var en veldig god utvikling.
Andrew:
Dr. Rai, det er et stoff i utvikling som heter HuMax som jeg forstår mål CD20. Det er i tidlig faseforsøk. Har du noen mening om den forskningen og om dette er et stoff som vi som langsiktige CLL-pasienter bør beholde vår urliste?
Dr. Rai:
Jeg er helt enig med deg i at dette stoffet - og for det saks skyld mange andre legemidler som retter seg mot CD20-molekylet - burde være vår CLL-pasientliste. HuMax er en humanisert versjon av anti-CD20, og rituximab er en kimær [hybrid] form for gnagere og menneske. Campath er en humanisert form for anti-CD20, anti-CD52.
HuMax er anti-CD20, men fullstendig humanisert. Teorien er at dens effekt bør være minimalt den samme som Rituxan, og forhåpentligvis bedre, fordi den burde bli bedre tolerert, og dens immuniserende egenskap mot CD20 vil bli redusert.
Så vi bør alle holde øynene våre våken til fremtidig utvikling av ikke bare HuMax, men mange andre anti-CD20-monoklonaler som for tiden er i gang med forskere og industri.
Andrew:
Hvor ser du transplanteringsrollen nå for CLL-pasienter?
Dr. Rai:
Å gå til transplantasjonen, min observasjon fra de forskjellige samtalene jeg hørte var veldig opplysende for meg personlig. Nummer ett er at transplantasjonen har en rolle. Nummer to er det bør være et riktig utvalg av pasienten for transplantasjon. Nummer tre er det reduserte intensitetsbehandlingsregimet, som vanligvis kalles nonmyeloablative eller mini-transplantasjon, med enten en søsken eller tilhørende donor eller uavhengig donor med HLA-kamp, burde være prioritet for de menneskene som må vurderes for transplantasjon.
Med auto [logous] transplantasjoner har pasientens egne stamceller blitt mest brukt med flere myelomer. Jeg tror ikke det er en attraktiv måte i CLL. Ikke-myeloablative transplantasjoner har svært lav sykelighet. I det fulle myeloablative kondisjoneringsregimet var dødelighetene så høy som 40, 50, 60 prosent, noe som gjør det helt uakseptabelt.
De siste observasjonene, spesielt fra Dana-Farber, er at dødeligheten med redusert intensitetstransplantasjoner befinner seg i intervall på 5 til 10 prosent og toksisiteter - graft versus verts sykdom, kronisk og akutt - er også i et akseptabelt område. Men problemet er at alle publikasjonene som hittil er tilgjengelige i peer-review tidsskrifter relaterer seg til arbeid gjort 10, 15 år siden da transplantasjonene var alle myeloablative med hele kroppen stråling, massiv kjemoterapi og toksisiteter, død etc. Disse rapportene er publisert i 2004, 2005, og folk vurderer dem som om de har vært nylige erfaringer - ikke i det hele tatt.
De erfaringene som gjelder dagens resultater, er ikke publisert, og bare når du snakker med etterforskerne og finner ut hvor mange pasienter de har behandlet, og resultatene vet du at ikke-myeloablativ transplantasjon er her for å bli. Vi vil høre mer om det. Og vi bør vurdere dette i de menneskene som bærer dårlige prognostiske funksjoner, men har ikke blitt tungt behandlet. For disse pasientene er aldersgrensen mye høyere enn 35, 40 som pleide å være aldersgrensen for allo [geneisk] transplantasjon før. Nå kan folk prøve det for så gammel som 55 år.
Jeg tror at stamcelletransplantasjonskonseptet går gjennom en overhaling. Det er en fast forståelse nå at hvis vi går transplantasjonsruten, tenk på det før enn senere. Ikke la pasienten bli sterkt forbehandlet fordi pasientens protoplasma blir dårlig og ikke svarer, uansett hva du kaster på den personen. Dette er et veldig spennende område, og du og jeg vil se mer på det i fremtiden.
Andrew:
Dr. Rai, det er denne ideen om inhibitor av apoptose protein, eller IAP, tilnærminger, forbedringer som vil gjøre behandlingen mer tolerabel og mer spesifikk. [Er det noe] å rapportere der du oppfordres til det?
Dr. Rai:
Jeg kan ikke legge til noe utover det du nettopp har sagt så veltig.
Andrew:
Ok, vi venter og ser.
En av tingene du har snakket om er Målet med behandlingen. Et begrep som har kommet opp har vært denne ideen om minimal rest sykdom. Jeg gikk gjennom FCR (Fludara, Cytoxan og Rituxan), kombinasjonsbehandlingen, og den banket den [min CLL] tilbake til et svært lavt nivå, og det blir målt hele tiden. Hva bør være målet med behandling? Skal du ha en første løp i terapi og deretter komme tilbake med noe annet? Hva er tanken om det nå?
Dr. Rai:
Det er et veldig godt spørsmål. Jeg føler at det riktige svaret på spørsmålet ditt er at minimal rest sykdom måling skal gjennomføres, men i en forskningsarena. Jeg tror ikke det er rettferdig å anbefale det som terapeutisk sluttpunkt for alle kliniske erfaringer, slik at en lege som meg selv vil angi at mitt mål er at jeg vil nå en molekylær minimal residual sykdomstilstand hos mine pasienter.
Det er teoretisk bevis på at dette burde være vårt mål, men vi har aldri kunnet bevise det, at å oppnå det som har vist seg å korrelere med kur eller lengre levetid. Vi har bare ikke bevis. Dette er en ting som forskere bør beholde i sin portefølje for studier i de neste fire til fem årene.
Andrew:
Så, tenkningen har typisk vært, og du har vært en del av forfatteren av dette for så mange år at du ser og venter i mange tilfeller med CLL. Har du noen endringer i den visningen nå?
Dr. Rai:
Jeg tror at andelen pasienter som fortjener å bli holdt på vakt og vent, krymper. Men det har ikke forsvunnet fordi det fortsatt er de pasientene som har blitt diagnostisert som har CLL, men har svært lavt stadium sykdom, stadium 0 eller jeg, eller har alle de gode prognostiske markørene - mutert, ZAP-70-negativ, CD38-negativ, 13q sletting, FISH, cytogenetikk - at det ville være galskap å kaste kjemoterapi hos de individer.
Mens de som tidligere var på vakt og ventet, for eksempel personer med klinisk stadium I sykdom som har dårlige prognostiske egenskaper, de folk bør få litt behandling, men vi vet ikke hva som er den beste behandlingen. De menneskene jeg oppfordrer til å gå inn i en klinisk prøve hvor de vil bli randomisert enten via FR, fludarabin-Rituxan eller FCR, fludarabin-cyklofosfamid-Rituxan, i motsetning til vente og se. Og slike ting skjer i dag mer og mer. Jeg tror at ventetiden er fortsatt riktig, men for færre og færre mennesker.
Andrew:
Når vi ser fremover, har du vært i dette mange år, du er ASHs president, du er inne ta kontakt med så mange forskere rundt om i verden. Hva er fremtidens retning for CLL? Hva er de tingene vi som pasienter bør holde øye med?
Dr. Rai:
Jeg blir mer og mer begeistret og optimistisk om å finne en varig effektiv behandling for CLL. Jeg er ikke overtroisk, men jeg liker ikke å bruke ordet "kur" fordi jeg føler at hvis pasientene hvis levetid var fem til seks år, hvis personen lever i dag 15 år senere, er jeg glad for og Jeg håper at den personen vil være glad.
Disse prestasjonene vil trolig skje i vår levetid fordi vi forstår sykdoms molekylærbiologi bedre fordi vi har muligheten til å lage en skreddersydd struktur av nye forbindelser mot spesifiserte mål. Og enhver slik diskusjon bruker alltid navnet på Gleevec [imatinib]. På samme måte som landingen på månen ble det første paradigmet som noe som vi trodde umulig er mulig, har Gleevec også gitt oss håpet om at vi kan lage en Gleevec for hver sykdom. [Medisinsk redaktørens notat: Gleevec er et monoklonalt antistoff som er godkjent for behandling av kronisk myelogen leukemi og blir studert i en rekke andre kreftformer]. Det er det jeg tror skal skje. Vi vil kunne identifisere bestemte mål i CLL, og da vil vi kunne lage en struktur som identifiserer og derved dreper kun den cellen. Det kommer til å skje, Andrew.
Andrew:
[Det er] veldig oppmuntrende å høre det fra deg, Dr. Rai. Jeg tar alltid det som et barometer, hvis du oppfordres, oppfordres jeg. Jeg vil takke for at du er med oss, sir. Vår gjest har vært CLL ekspert Dr. Kanti Rai, som er 2006-president for American Society of Hematology. Han er sjef for divisjonen for hematologi og onkologi ved Long Island Jewish Medical Center i New Hyde Park, New York.
Jeg er Andrew Schorr. Fra oss alle på HealthTalk ønsker vi deg og din familie det beste av helsen.
